Дофаминергическая нигростриатная система. Терминали дофаминергических нейронов

Тела дофаминергических нейронов расположены в компактной зоне черной субстанции, аксоны, образующие нигростриатный тракт, иннервируют нейроны хвостатого ядра. Терминали дофаминергических нейронов компактной зоны черной субстанции оканчиваются на нейронах стриатума, образуя синаптические контакты, выделяющие дофамин в синаптическую щель и нетипичные соединения, которые секретируют нейротрансмиттер в экстрацеллюлярное пространство.

Дофамин, секретируемый в синаптическую щель, связывается дофаминовыми Di-рецепторами постсинаптических нейрональных мембран. Нетипичные соединения дофаминергических аксонов с дендритами холинергических нейронов выделяют дофамин в межклеточное пространство. Дофамин достигает постсинаптических рецепторов непосредственно или путем диффузии из внеклеточного пространства.

У людей в молодом возрасте в черной субстанции имеется около 400 000-500 000 дофаминовых нейронов, но к 80 годам их число снижается до 200 000. Каждый нигральный нейрон образует около 500 000 синапсов в стриатуме. Расширения дофаминергических терминален в стриатуме составляют 10-15 % от общего числа синаптических структур аксонов различной нейротрансмиттерной природы. Общее число дофаминергических терминалей в стриатуме равно приблизительно 109, что само по себе косвенно свидетельствует о важной роли дофаминергических влияний в регуляции функций этого отдела мозга.

Болезнь Крейтцфельда-Якоба

Эта патология относится к трансмиссивным спонгиоформным энцефалопатиям и вызывается вирусами замедленного действия. Типичный возраст начала заболевания 40-60 лет. Болезнь характеризуется быстро прогрессирующим течением. Помимо акинетико-ригидного синдрома, выражены пирамидные расстройства (вплоть до грубого тетра-пареза), тремор рук, мозжечковая атаксия, прогрессирующие психические нарушения в виде деменции, апраксии, мутизма. Часто развиваются эпилептические припадки, расстройства функции тазовых органов. Характерны спинальные мышечные атрофии. Дифференциальному диагнозу способствует полиморфность неврологической симптоматики и отсутствие реакции на леводопа-тест.

Унифицированная рейтинговая шкала оценки степени тяжести болезни Паркинсона

Для унифицированной оценки двигательной активности лиц с болезнь Паркинсона применяют стандартизированную шкалу, разработанную S.Fahn и соавт. (1987). Эта шкала, получившая название Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), общепризна-на и широко используется как при первичном обследовании пациентов, так и в динамике для клинической верификации эффективности лечения противопаркинсоническими препаратами. Шкала содержит 42 признака, по которым в баллах оцениваются мышление, поведение, настроение, двигательная и дневная активность, осложнения длительной леводопа-терапии. Важно подчеркнуть, что UPDRS достоверно отражает двигательную активность больного, находящегося на леводопа-терапии, при условии, если врач проводит измерения не ранее чем через 2 ч после приема разовой дозы препарата. Полная версия шкалы приведена в "Приложении".

Кортико-базальная дегенерация

Этот прогрессирующий брадикинетико-ригидный синдром возникает у взрослых. Он характеризуется сочетанием паркинсонизма с кортикальной дисфункцией. В отличие от других атипичных паркинсонических синдромов часто проявляется асимметричной моноригидностью конечности и брадикине-зией. Кортикальные нарушения включают апраксию и нарушения сенсорных функций. Бывают непроизвольные движения или галлюцинаторные ощущения полета руки (феномен "чужая рука"). К сопутствующим симптомам относятся постуральная нестабильность, гиперрефлексия, фокальный рефлекторный миоклонус, апраксия глазных движений. Морфологическая картина характеризуется асимметричной атрофией фронтальных и париетальных долей черной субстанции с нейрональной ахромазией. Эффективного лечения не существует.

Болезнь диффузных телец Леви

Это атипичный паркинсонизм, сочетающийся с деменцией и вегетативными нарушениями, связанный с образованием телец Леви, диффузно представленными в коре, лимбической системе, гипотапамусе, ядрах ствола. В клинической симптоматике могут проявляться флюктуации познавательных функций, депрессия, галлюцинации и параноидные нарушения. Деменция обычно появляется на ранних стадиях болезни, паркинсоническая симптоматика возникает позже. Могут появляться дисфазия и агнозия. Симптомы болезни обычно "не отвечают" на дофаминсодержащие препараты. Гистологическая картина характеризуется наличием телец Леви.

Оливопонтоцеребеллярная атрофия

Эта болезнь характеризуется сочетанием паркинсоноподобных симптомов с церебеллярной дисфункцией. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу или возникает спорадически. Болеют лица юного, молодого и среднего возраста. Заболевание проявляется мозжечковой атаксией, экстрапирамидными и пирамидными симптомами, сфинктерными нарушениями. Семейные случаи, как правило, начинаются в молодом возрасте, прогрессируют более медленно, протекают с менее выраженной вегетативной дисфункцией, чем спорадические случаи. Симптомы паркинсонизма могут быть ранними или поздними проявлениями заболевания. Весьма характерны затруднения речи в виде дизартрии с элементами скандирования, нарушения потоотделения, деменция, эйфория и зрительные нарушения. Ответ на дофаминергическую терапию обычно слабый. Компьютерная и магнитно-резонансная томография свидетельствуют о поражениях моста, передних олив, коры мозжечка, черной субстанции, пирамидного тракта, таламуса, что подтверждается гистологическими исследованиями, выявляющими нейрональную дегенерацию в этих отделах мозга.

Стриатонигральная дегенерация. Эта форма патологии проявляется прогрессирующим, симметричным акинетико-ригидным синдромом, возникающим в среднем возрасте. Заболевание характеризуется ранними падениями, выраженной гипокинезией, затруднениями речи и глотания, гиперрефлексией и нарушениями структуры сна. Тремор покоя менее характерен, чем при болезнь Паркинсона. Типичны слабый ответ на дофаминергические препараты и быстрое прогрессирование заболевания. Дифференциальный диагноз стриато-нигральной дегенерации весьма сложен, так как клиническая картина чаще всего воспроизводит практически полную картину болезнь Паркинсона. При МРТ выявляются нейрональные потери, которые обнаруживаются в стриатуме и более диффузно в базальных ганглиях, что подтверждается гистологически. Тельца Леви, как правило, отсутствуют.

Мультисистемная атрофия

Эта форма заболевания включает стриатонигральную дегенерацию, синдром Шая-Драйжера и оливопонтоцеребеллярную атрофию. Клинические признаки этой группы заболеваний проявляются мозжечковыми и вегетативными симптомами. Характерно раннее появление частых падений, что в сочетании с мозжечковой, пирамидной или вегетативной дисфункцией считается патогномоничным для мультисистемной атрофии. Тремор покоя нетипичен, хотя может наблюдаться в некоторых случаях. Речевые нарушения более выражены, чем при болезнь Паркинсона, возникают уже в начальных стадиях заболевания и значительно нарушают контакт больного с окружающими. Глазные симптомы проявляются в немигающем взоре и нарушении конвергенции. Часто наблюдается миоклония. В отличие от паркинсонизма реакция на препараты леводопы слабая.

Нейрональная дегенерация при мультисистемной атрофии происходит в стриатуме, черной субстанции, оливах, мосте, мозжечке, спинном мозге. Тельца Леви отсутствуют.

А Синдром Шая-Драйжера. Как атипичный вариант паркинсонизма он характеризуется выраженной ригидностью, параличом взора, вегетативной дисфункцией, включающей перманентную или пароксизмальную ортостатическую гипотензию, атрофией радужки, нарушением потоотделения, недержанием мочи и импотенцией. Этому сопутствуют паралич голосовых связок, нарушения речи и сна, атрофия дистальных групп мышц, свидетельствующая о вовлечении в патологический процесс нейронов переднего рога, и психические расстройства. Наиболее мучительным для больных является склонность к головокружениям и обморокам, которые могут наблюдаться в сидячем положении и плохо поддаются обычной симтоматической терапии. При перемене положения тела отмечаются выраженные колебания артериального давления.

Применение дофаминергических препаратов обычно неэффективно и может усугубить ортостатические симптомы. Заболевание чаще наблюдается у лиц 50-70-летнего возраста, преимущественно у мужчин.

Болезнь неуклонно прогрессирует и кончается летально. Гистологически выявляют выраженный глиоз в области интермедиального отдела спинного мозга с изменениями симпатических ганглиев. Клеточная дегенерация определяется в переднем оливарном ядре, заднем ядре блуждающего нерва и компактной части черной субстанции. Дегенеративные изменения нейронов наблюдаются также в мозжечке, ядре Эдингера-Вестфаля, окуломоторных и хвостатых ядрах. Наблюдается снижение активности ТГ в голубом пятне. В симпатических ганглиях изменяется активность дофамин-р-гидроксилазы. Возможно, синдром Шая-Драйжера встречается чаще, чем распознается, что связано с трудностями клинической диагностики.

Прогрессирующий супрануклеарный паралич

Прогрессирующий супрануклеарный паралич известен в литературе как синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского, относится к атипичной форме паркинсонизма, определяемого как "плюс паркинсонизм". Распространенность заболевания составляет 7 на 100 000 человек в популяции лиц старше 55 лет. Болезнь неуклонно прогрессирует и большинство пациентов доживают лишь до 60-70 лет.

Супрануклеарный паралич характеризуется брадикинезией, ригидностью, постуральной нестабильностью, дизартрией, нарушениями походки, речи и глотания. Псевдобульбарный синдром проявляется прежде всего дизартрией, которая по мере прогрессирования заболевания может привести к полной анартрии. Дисфагия наступает позже и менее постоянна. Однако в отличие от истинного псевдобульбарного синдрома отсутствуют насильственный смех и плач. Тремор, как правило, нетипичен. Ведущими клиническими признаками являются парез взора, особенно при взгляде вверх, редкое мигание, застывание век на уровне радужки. Внешнему виду пациентов свойственна широкая шея в состоянии экстензии без типичных черт паркинсонической сгорбленной позы. Рано развиваются амиостатические нарушения, блефароспазм и другие фокальные дистонии. Характерна деменция, аналогичная той, которая обычно развивается при лобной дисфункции. При патологоанатомическом исследовании выявляется дегенерация в бледном шаре, субталамическом ядре и других зонах мозга и не обнаруживаются тельца Леви.

Хорея Гентингтона

Это дегенеративное, аутосомно-доминантное заболевание, характеризуется хореей, личностными нарушениями и деменцией. Болезнь обычно начинается в среднем возрасте. Патогенез заболевания связан с повышением количества тринуклеотидных повторов гена на коротком плече хромосомы 4. Распространенность заболевания, поданным мировой статистики, составляет 5-10 на 100 000 человек в популяции. В настоящее время не существует радикальных способов терапии, замедляющих прогрессирование этого хронического заболевания. Смерть наступает через 15-20 лет после первых симптомов болезни. Члены семьи пациента отмечают, что больной становится раздражительным, у него возникают депрессия и гиперкинезы нижних конечностей. В дальнейшем развиваются хореиформные движения туловища и конечностей, признаки подкорковой деменции. Нейровизуализационные исследования выявляют признаки атрофии хвостатого ядра и путамена. Терапия сводится к симптоматическому лечению депрессии антидепрессантами и хореи нейролептиками. Длительное применение нейролептиков может вызвать такие побочные эффекты, как апатия, акатизия и паркинсонизм.

У 5-10% пациентов развивается ювенильная форма хореи Гентингтона с началом заболевания до 20-летнего возраста. Этот тип болезни обычно дебютирует паркинсоническими симптомами, включая брадикинезию, ригидность, иногда тремор, приступообразно возникающие дистонии и нарушения быстрых движений глаз. При ювенильной форме заболевания 90 % пациентов наследуют ген от больного отца в результате появления в геноме значительного увеличения числа триплетных повторов. Брадикинезия и ригидность поддаются симптоматическому лечению адекватными дозами леводопы.

К симптоматическому, т.е. атипичному, паркинсонизму относятся другие формы экстрапирамидной патологии, общими клиническими признаками которых являются брадикинезия и ригидность в сочетании с диффузными проявлениями нейрональной дегенерации, обнаруживаемой при гистологическом исследовании. К атипичному паркинсонизму принято относить прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортико-базальную дегенерацию и мультисистемную атрофию. Последняя представляет собой группу тесно связанных между собой симптомов дегенерации экстрапирамидной, пирамидной, мозжечковой и вегетативной систем. В отличие от болезнь Паркинсона эти формы атипичного паркинсонизма характеризуются симметричными нарушениями, отсутствием тремора покоя, а главное отрицательным ответом на дофаминергические препараты. Ранними симптомами являются нарушения речи, баланса позы и более выраженная ригидность шеи, чем конечностей.

Болезнь Вильсона-Коновалова

Эта болезнь связана с нарушением метаболизма меди, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ответственный ген картируется на длинном плече хромосомы 13. Болезнь развивается у детей, подростков и молодых людей, симптоматика редко развивается до 6 лет или после 40-летнего возраста. У детей в начале заболевания превалируют гепатобилиарные симптомы, а у подростков и молодых лиц ведущую роль играют нейропсихические нарушения в сочетании с характерной флексорной позой, брадикинезией, ригидностью, нарушениями речи, походки, письма, вегетативными симптомами. Этиопатогенез заболевания точно неизвестен, но коррекция баланса меди в организме приводит к позитивным результатам. Считают, что основой для развития цирроза и нейропсихических симптомов заболевания являются отложения свободной меди в печени и мозге. Болезнь связана со снижением уровня церулоплазмина - сывороточного протеина, ответственного за связывание меди, а также с повышением концентрации меди в печени и ее экскреции с мочой. У больных развиваются тремор типа "взмаха крыльев птицы", дизартрия, ригидность, брадикинс-зия, дистония и психические нарушения. Для нейропсихической формы болезни патогномонично присутствие колец Кайзера-Флейшера (коричневатое обесцвечивание периферических участков роговицы, обнаруживаемое с помощью щелевой лампы). Каждый молодой человек, предъявляющий жалобы на необъяснимый паркинсоноподобный тремор и ненормальную двигательную активность, должен пройти обследование для исключения болезни Вильсона-Коновалова. Обследование включает определение уровня церулоплазмина в сыворотке крови, экскреции меди с мочой и офтальмологическое исследование. Лечение заключается в диете со сниженным потреблением меди, приеме хелаторов меди типа D-пеницилламина. Болезнь Вильсона-Коновалова - одно из немногих генетически обусловленных заболеваний, для которого в настоящее время существует эффективная медикаментозная терапия.

Болезнь Галлервордена-Шпатца. Болезнь развивается в период от младенчества до молодого и взрослого возраста, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Возникают экстрапирамидные симптомы, включая дистонию, ригидность, хореоатетоз и тремор, деменцию и нарушения функции кортикоспинального тракта. Болезнь быстро прогрессирует и заканчивается летально. Ненормальная аккумуляция железа обнаруживается в бледном шаре и черной субстанции, что ведет к их гипофункции, обнаруживаемой при МРТ-исследовании. Эффективного лечения в настоящее время не существует.

Эпидемиология болезни Паркинсона

Согласно статистико-эпидемиологическим данным ВОЗ, в мире в настоящее время насчитывается 3,7 млн (0,06 % населения) людей с болезнь Паркинсона. Число зарегистрированных новых случаев в год составляет 305 тыс., число случаев длительной инвали-дизации-2,63 млн (Отчет ВОЗ, 1997). В структуре общей популяции болезнь Паркинсона встречается с частотой 60-187 на 100 000 населения.

Следует отметить крайнюю недостаточность изучения эпидемиологических регионарных особенностей болезнь Паркинсона, что является серьезным препятствием к углубленному пониманию мульти-факториальной основы заболевания.

К объективным причинам отсутствия адекватных статистических данных о распространенности болезнь Паркинсона относятся трудности первичной и дифференциальной диагностики начальных стадий заболевания с другими экстрапирамидными расстройствами и низкая обращаемость больных на ранних этапах болезни. Кроме того, развиваясь в основном у людей старших возрастов, страдающих сопутствующими сердечно-сосудистыми и соматическими заболеваниями, болезнь Паркинсона часто не включается в статистический отчет как ведущая патология.

Наблюдается рост заболеваемости с возрастом. У пожилых лиц она достигает 1,9 % и даже 6,9 % в популяции.

В многоцентровом исследовании показано, что в европейских странах различные формы паркинсонизма у лиц старше 65 лет встречаются с частотой 2,3 % в популяции, а болезнь Паркинсона - 1,6 %. Рост заболеваемости с возрастом подтвержден в каждом наступающем 5-летии - 65-69, 70-74, 75-79, 80-84, 85-89 лет и составляет 0,9; 1,5; 3,7; 5,0 и 5,1 соответственно на 100 в популяции.

Проведены отдельные эпидемиологические исследования встречаемости паркинсонизма в некоторых регионах России. Так, в Санкт-Петербурге она достигает 0,7 %, в Московской области - 0,3 %. В настоящее время в России насчитывается от 177 000 до 338 000 больных болезнь Паркинсона.

Среди 474 пациентов, страдающих болезнь Паркинсона и состоявших на диспансерном учете в академическом госпитале в Лейдене (Нидерланды) с января 1960 г. по август 1993 г., установлено некоторое преобладание распространенности заболевания среди мужчин - отношение числа больных мужчин к числу больных женщин составило 1,43:1,0.

Предполагают, что с увеличением средней продолжительности жизни населения земного шара и совершенствованием методов диагностики заболеваний ЦНС в ближайшие десятилетия распространенность болезнь Паркинсона в популяции будет увеличиваться.

Рост заболеваемости паркинсонизмом со 108 до 121 на 100 000 населения в период 1982-1992 гг. демонстрируют английские эпидемиологические исследования.

В Японии распространенность болезнь Паркинсона составила 117,9 на 100 000 в популяции и в период с 1989 по 1992 г. она возрастала на 15 ежегодно.

Эссенциальный (семейный, наследственный) тремор

Заболевание характеризуется постуральным тремором рук или головы. Болезнь начинается у лиц старше 40 лет, наследуется по аутосомно-доминантному типу и нередко развивается в семьях, в которых есть родственники с тремором. Постуральный компонент тремора определяется при вытянутых руках, а кинетический - при пальценосовой пробе. Частота тремора выше, чем при болезнь Паркинсона, и составляет 4-12 Гц. Эссенциальный тремор, как правило, вовлекает верхние конечности, относительно симметричен, четко определяется при вытянутых руках и характеризуется флексио-экстензионными или пронацио-супинационными ритмическими движениями в отличие от болезнь Паркинсона, для которой характерен тремор типа "счета монет" или "скатывания пилюль". С возрастом тремор может усиливаться. Стрессовые влияния увеличивают его амплитуду, а алкоголь - временно уменьшает. Дрожание рук является ведущим двигательным нарушением при эссенциальном треморе. Ноги и туловище в процесс не вовлекаются. Частыми симптомами могут быть также дрожание головы (по типу "нет-нет" или "да-да") и голоса в отличие от характерных для болезнь Паркинсона тремора языка, челюсти или губ. Такие клинические проявления паркинсонизма, как брадикинезия и ригидность, не присущи больным с эссенциальным тремором. От 50 до 80 % пациентов с эссенциальный тремором положительно реагируют на пропраналол. Однако эта реакция не является специфической, так как организм больных болезнь Паркинсона также может положительно реагировать на (3-блокаторы. Поэтому эссенциальный тремор нередко ошибочно принимают за болезнь Паркинсона. Однако многолетние проявления билатерального тремора рук без сопутствующей брадикинезии, ригидности и нарушений пластического компонента походки и мимики указывают на возможность постановки диагноза эссенциального тремора. Известны такие клинические маркеры эссенциального тремора, как его ситуационная динамичность, уменьшение в состоянии психической релаксации и после приема алкоголя (так называемый "алкогольный тест"). Течение эссенциального тремора доброкачественное, редко приводит к инвалидизации.

Диагноз возможного сосудистого паркинсонизма

На основании собственных наблюдений и обзора литературы О.С.Левин (1997) формулирует концепцию этапности постановки диагноза вероятного, возможного и достоверного сосудистого паркинсонизма. Так, диагноз вероятного сосудистого паркинсонизма ставят по наличию критериев 1, 2 и 4, выявлению при КТ или МРТ сосудистых изменений соответствующей локализации (см. пункт 3, б), характерного течения (см. пункт 3, а), не менее 2 признаков из пунктов а и б.

Диагноз возможного сосудистого паркинсонизма может быть поставлен в случае выявления при КТ или МРТ сосудистых изменений нетипичной локализации или отсутствия данных нейровизуализации при наличии характерного течения (см. пункты 1, 2 и 4) или не менее двух признаков из пунктов а и б.

Таким образом, диагноз достоверного сосудистого паркинсонизма требует:

1) наличия клинических критериев вероятного или возможного сосудистого паркинсонизма;

2) выявления при патоморфологическом исследовании цереброваскулярного поражения, особенно в стратегических для паркинсонизма зонах;

3) отсутствия патоморфологических маркеров болезнь Паркинсона (телец Леви) или других дегенеративных заболеваний, проявляющихся паркинсонизмом.

Критерии диагностики сосудистого паркинсонизма

О.С. Левин (1997) на основании собственных исследований и анализа обширных данных литературы предлагает следующие критерии диагностики сосудистого паркинсонизма.

1. Синдром паркинсонизма, определяемый как сочетание акинезии по крайней мере с одним из следующих симптомов - ригидностью, тремором покоя, постуральной неустойчивостью.

2. Цереброваскулярное поражение, выявляемое по данным анамнеза, клинического осмотра и(или) нейровизуализации (КТ/МРТ).

3. Наличие причинно-следственной связи между паркинсонизмом и цереброваскулярным заболеванием:

а) особенности течения паркинсонизма - острое или подострое начало, флюктуирующее течение с периодами длительной стабилизации и регресса, начало в первые 6 мес. после инсульта; б) соответствие между клиническими данными и данными КТ/МРТ, выявление в стратегических для паркинсонизма зонах двусторонних ишемических и(или) геморрагических очагов в базальных ганглиях (скорлупе и бледном шаре), двустороннего сливающегося субкортикального лейкоареоза, ишемических или геморрагических очагов в лобных долях (с двух сторон), таламусе и среднем мозге (с одной или двух сторон).

4. Отсутствие анамнестических данных или клинических проявлений, указывающих на иной генез паркинсонизма. О сосудистом паркинсонизме свидетельствуют также:

а) особенности паркинсонического синдрома - отсутствие или нестойкость эффекта препаратов L-ДОФА, отсутствие тремора покоя, преимущественное вовлечение нижних конечностей, двустороннее начало, раннее развитие нарушений ходьбы и постуральной неустойчивости;

б) наличие сопутствующих синдромов - выраженного псевдобульбарного синдрома, пирамидного синдрома, мозжечковой атаксии, нейрогенных нарушений мочеиспускания.

Компьютерно-томографическое (КТ) исследование болезни Паркинсона

Компьютерно-томографическое (КТ) исследование мозга выявляет гипертоническую микроангиопатию, лейкоареоз и множественные лакуны и свидетельствует о диффузности, мультифокальности поражения мелких пенетрирующих сосудов, васкуляризирующих подкорковые структуры.

При патоморфологических исследованиях обнаруживают не только цереброваскулярные изменения в топически значимых областях мозга, но и отсутствие характерных для болезнь Паркинсона телец Леви.

Анализ данных 4000 патологоанатомических исследований трупов пожилых лиц (средний возраст 80 лет) только у 28 подтвердил клинический диагноз сосудистого паркинсонизма.

Ретроспективные исследования особенностей клинической симптоматики сосудистого паркинсонизма свидетельствуют о негативном ответе на леводопу, симметричности проявлений ригидности, отсутствии тремора покоя, микробазии и шаркающей походки как начальном симптоме болезни.

Гипердиагностика сосудистого паркинсонизма в прежние годы была обусловлена недостаточной объективизацией отдельных признаков цереброваскулярного процесса при отсутствии патоморфологических подтверждений.

Поскольку как сосудистые, так и дегенеративные заболевания ЦНС являются зависимой от возраста патологией, констатация у лиц старших возрастов сосудистых факторов риска (церебрального атеросклероза и артериальной гипертензии), сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни сердца, распространенного атеросклероза) считается недостаточной для доказательства сосудистого генеза паркинсонизма. Одним из обязательных критериев для постановки диагноза сосудистого паркинсонизма считают сосудистые изменения, выявляемые при МРТ/КТ-исследовании. Однако у больных с патоморфологически подтвержденной болезнь Паркинсона лакунарные инфаркты мозга и лейкоареоз встречаются в 20-50 % случаев. Обследованные больные имели в анамнезе сосудистые факторы риска - артериальную гипертензию, иногда инсульты, но не отличались по клинической симптоматике, по данным МРТ и реакции на L-ДОФА от больных без лакунарных изменений. Полагают, что в большинстве таких случаев речь идет о случайном сочетании болезнь Паркинсона и сосудистых изменений.

Сосудистый паркинсонизм

Согласно современным представлениям, сосудистый паркинсонизм - вариант вторичного паркинсонизма, связанный с ишемическим или геморрагическим повреждением базальных ганглиев, среднего мозга и их анатомо-функциональных связей с лобными долями.

По данным клинико-патоморфологических исследований, сосудистый паркинсонизм выявляется не более чем в 6-8 % случаев среди прочих форм паркинсонизма. Автор предлагает выделять несколько вариантов взаимоотношений между цереброваскулярным заболеванием и паркинсонизмом. Так, цереброваскулярное заболевание может быть причиной паркинсонизма (сосудистый паркинсонизм) или вызывать синдромы, "имитирующие" проявления паркинсонизма (так называемый сосудистый псевдопаркинсонизм). При сочетании цереброваскулярного заболевания с болезнь Паркинсона сосудистые изменения могут существенно не влиять на клиническую картину болезни или, напротив, видоизменять ее проявления. Это влияние может быть как отрицательным - в виде усугубления двигательных, постуральных и когнитивных нарушений, снижения эффективности леводопатерапии, так и положительным, когда наблюдается уменьшение выраженности тремора и ригидности.

В типичных случаях начало сосудистого паркинсонизма бывает острым или подострым после одного или нескольких инсультов либо транзиторных ишемических атак. Обычно процесс развивается постепенно, на фоне дисциркуляторной энцефалопатии. При этом весьма характерны ступенеобразное течение с чередованием периодов прогрессирования, стабилизации и частичного регресса, а также более быстрая, чем при болезнь Паркинсона, инвалидизация.

Ведущим клиническим синдромом сосудистого паркинсонизма является "паркинсонизм нижней части тела", при котором превалируют нарушения ходьбы - лобная дистазия или "апраксия" ходьбы. Заболевание характеризуется акинетико-ригидным синдромом, резистентным к препаратам леводопы, псевдобульбарными, пирамидными и мозжечковыми расстройствами, отсутствием тремора покоя.

Дифференциальная диагностика болезни Паркинсона

Симптомы, подобные начальным проявлениям болезнь Паркинсона, могут возникать при некоторых других заболеваниях ЦНС, таких как сосудистый паркинсонизм, эссенциальный тремор, болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Галлервордена-Шпатца, хорея Гентингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, мультисистемная атрофия, стриато-нигральная дегенерация, кортико-базальная дегенерация, болезнь диффузных телец Леви, болезнь Крейтцфельда-Якоба.

Своевременная постановка диагноза болезнь Паркинсона имеет важное практическое значение, определяя тактику патогенетического лечения. Для дифференциальной диагностики болезнь Паркинсона определяющее значение имеет комплексное клиническое обследование, в результате которого выясняют анамнестические данные, особенности неврологической и психопатологической симптоматики, сопутствующие заболевания, а также результаты объективных методов исследования.

В дифференциальной диагностике болезнь Паркинсона и паркинсоноподобных заболеваний принципиально важное значение имеют результаты леводопа-теста.

ПЭТ-обследование лиц с длительностью заболевания 3,5 года

Применение более чувствительной ПЭТ-методики, которая измеряет константу прямого захвата [1SF]-ДОФА в путамене, показало, что ежегодное среднее отклонение этой величины у пациентов с развившимися клиническими симптомами болезни составляет 12 % от исходного уровня при измерении в течение 3 лет. У лиц контрольной группы не было отмечено достоверного изменения захвата [1SF]-ДОФА в стриатуме за тот же период.

Важно отметить относительное соответствие признаков прогрессирования заболевания, измеренных при ПЭТ-сканировании, с теми изменениями двигательной активности, которые клиницисты определяют как прогресс болезни на основании Международной унифицированной шкалы UPDRS.

ПЭТ-обследование лиц с длительностью заболевания 3,5 года при повторном сканирование через 18 мес. показало ежегодное уменьшение захвата [1SF]-ДОФА в путамене на 9 % и хвостатом ядре - на 3 %. Эти данные позволили определить продолжительность так называемого доклинического окна для данной группы больных в рамках 6±3 года. Клиническая симптоматика в этих случаях развивается обычно при 30 % в сравнении с возрастной нормой снижении захвата [1SF]-ДОФА в путамене.

Яркими примерами использования ПЭТ с применением [1SF]-ДОФА для определения прогресса болезнь Паркинсона оказались данные, полученные у пациентов, леченных методом имплантации эмбриональной мезэнцефальной ткани. Таких пациентов в пар-кинсонических центрах Европы и Северной Америки в настоящее время около 200. Сообщалось, что у большинства больных было клиническое улучшение. Серийные ПЭТ-исследования при этом объективно характеризуют функцию трансплантата в отдельные периоды после операции. Так, у 16 из 21 пациента было проведено ПЭТ-изучение эффекта трансплантации за период от 6 мес. до 6 лет, однако ни в одном случае не обнаружили эффекта прорастания трансплантата в клеточные популяции организма хозяина.

Можно полагать, что в ближайшем будущем ПЭТ станет важным методом оценки эффективности противопаркинсонических препаратов, нейропротекторов и трофических факторов в лечении болезни Паркинсона и способом анализа механизмов возникновения вызванных леводопой дискинезий.

Функциональные ПЭТ-исследования прогресса болезни Паркинсона

Сравнительное изучение прогресса заболевания с помощью захвата [1SF]-ДОФА в стриатуме было впервые проведено у больных паркинсонизмом и у 7 практически здоровых лиц в течение 3-летнего периода. При разных исходных показателях активности дофаминергической системы в обеих группах обнаружили одинаковое 5 % снижение захвата [1SF]-ДОФА в стриато-церебеллярном регионе через 60- 90 мин после введения метки. Эти данные позволяют полагать, что снижение нигральной функции при болезнь Паркинсона происходит медленно, подобно тому, как это наблюдается при естественном старении.

Имеются данные о том, что потеря нигральных клеток при болезнь Паркинсона является экспоненциальной и в 10 раз превосходит по скорости таковую при нормальном старении. Определено, что доклинический период болезни составляет в среднем 4,7 года, а симптомы начала заболевания появляются после потери 30 % нигральных дофаминовых нейронов. Отмечено в 6 раз большее количество дегенерировавших нигральных дофаминовых нейронов при болезнь Паркинсона по сравнению с возрастным контролем. Этому сопутствует увеличенная в 16 раз активация микроглии, что свидетельствует больше об интенсификации дегенерации, чем о состоянии процесса старения ЦНС.

В исследованиях с 7-летним периодом наблюдения выявлено 0,78 % ежегодное снижение захвата [1SF]-ДОФА в стриатуме в группе лиц с болезнь Паркинсона по сравнению с контролем.

Следует отметить, что оценка результатов этих исследований затруднена в связи с тем, что для ПЭТ-анализа прогресса болезни были использованы стриатные зоны, в то время как при болезнь Паркинсона гранулы хранения дофамина в основном расположены только в дорсальном путамене.

Применение статистического картирования параметров

Применение статистического картирования параметров (SPM) позволило обнаружить достоверное снижение среднего захвата [1SF]-ДОФА в контралатеральном правом путамене у пациентов с гемипаркинсонизмом и вовлечением левой конечности по сравнению с таковым у практически здоровых лиц соответствующего возраста (контроль).

Многочисленные ПЭТ-обследования больных свидетельствуют о редукции захвата [1SF]-ДОФА в среднем на 50 %. Данные посмертных исследований свидетельствуют о потере 60-80 % дофаминовых нейронов в вентральном отделе черной субстанции и 95 % - в скорлупе (путамен).

Функциональные ПЭТ-исследования прогресса болезни Паркинсона. Дискриминантный анализ результатов ПЭТ позволяет оценить длительность доклинического периода заболевания по степени снижения захвата меченой [1SF]-ДОФА в хвостатых ядрах и скорлупе (путамен). По данным различных авторов, продолжительность скрытого периода заболевания колеблется от 3 до 40 лет. Значительный разброс этих данных может быть связан с нестандартной рандомизацией больных по генетическим характеристикам и с индивидуальными различиями реализации факторов риска.

Метод ПЭТ позволяет оценивать динамику течения паркинсонизма и определять темп прогресса заболевания на различных этапах его развития. Константы, отражающие захват [1SF]-ДОФА в стриатуме, коррелируют с результатами последующего посмертного анализа плотности дофаминергических клеток в черной субстанции и уровнем стриатного дофамина.

ПЭТ у лиц с болезнью Паркинсона

Высокая информативность ПЭТ-исследований показана и при обследованиях монозиготных близнецов, один из которых страдал болезнь Паркинсона. ПЭТ, проведенная на 6-7-м десятилетии жизни, обнаружила снижение захвата меченой флюородопы в стриатуме у 44 % клинически здоровых монозиготных близнецов. В этот период у некоторых из них выявлялись отдельные клинические симптомы экстрапирамидной недостаточности: изолированный постуральный тремор, элементы брадикинезии при тонких пальцевых движениях. С помощью ПЭТ обнаружена редукция захвата флюородопы стриатными структурами и у 11 % дизиготных близнецов.

По мере прогрессирования заболевания снижается захват меченой флюородопы в стриатуме.

При использовании [1SF]-ДОФА при ПЭТ показано, что содержание дофамина в контралатеральном по отношению к стороне проявления симптомов путамене уменьшено на ранних стадиях болезнь Паркинсона, когда клинически пораженной оказывается лишь одна сторона, а функция противоположных структур сохранена. У некоторых больных с гемипаркинсонизмом захват [1SF]-ДОФА также снижен в противоположном асимптомном путамене, что свидетельствует о высокой разрешающей способности ПЭТ выявлять субклинические изменения в нигростриатной дофаминергической системе.

У родственников больных паркинсонизмом выявлено уменьшение захвата [1SF]-ДОФА в путамене в период развития начальных симптомов болезни.

При трехмерной [1SF]-ДОФА-ПЭТ у пациентов с клинически установленной билатеральной болезнь Паркинсона обнаружена редукция захвата [1SF]-ДОФА на 40% ниже нормы не только билатерально в путамене и хвостатом ядре, но также в черной субстанции и покрышке среднего мозга.

Вторичный (симптоматический) паркинсонизм

В практической медицине наблюдается тенденция гипердиагностики болезнь Паркинсона за счет симптоматического паркинсонизма, что нередко впоследствии выясняется при патологоанатомическом исследовании. Единственно надежными критериями клинической диагностики болезнь Паркинсона считают специфическую реакцию на леводопу (L-ДОФА) (3,4-дегидроксифе-нилаланин) в виде ответного нивелирования неврологической симптоматики, а также снижение поглощения меченой флюородопы тканями базальных ганглиев, определяемое с помощью позитронно-эмиссионной томографии.

Вторичный (симптоматический) паркинсонизм может быть следствием энцефалита, вызванного вирусами гриппа, кори, ветряной оспы, стафилококком, возбудителями эпидемического энцефалита Экономо и т.д. Симптоматический паркинсонизм нередко возникает под влиянием лекарственных препаратов (аминазин, галоперидол, эглонил), блокирующих 02-рецепторы на стриатных нейронах и тем самым снижающих дофаминовую передачу. Паркинсонические симптомы могут проявляться на фоне длительного приема резерпина, сс-метилдофы, флунаризина, лития, истощающих кате-холаминергические депо, и некоторых других препаратов (циннаризин). Симптоматический сосудистый паркинсони-ческий синдром может формироваться на фоне дисциркуля-торной энцефалопатии и распространенного атеросклероза, а также проявляться в клиническом симптомокомплексе остаточных явлений острого нарушения мозгового кровообращения. Сосудистый паркинсонизм возникает в связи с особой чувствительностью нигральных нейронов к гипоксии и обусловленными ею нарушениями метаболизма нейронов.

Этиологическими факторами симптоматического паркинсонизма служат средовые нейротоксины (гербициды, пестициды, продукты марганцевой, ртутной, кобальтовой, цезиевой, нефтяной промышленности), пищевые (тетрагидроизохинолины, метанол, этанол, героин, содержащий пропаркинсонический нейротоксин МФП+), а также эндогенные патогены ((3-карболины).

Имеются основания полагать, что пропаркинсоническим эффектом может обладать возбуждающий нейротрансмиттер глутамат. Гиперактивация глутаматных рецепторов в условиях патологии может вызывать повреждение и смерть дофаминергических нейронов.

Позитронно-эмиссионная томография болезни Паркинсона

Новые перспективы для понимания патогенетических механизмов болезнь Паркинсона открывает метод ПЭТ, позволяющий прижизненно изучать структурно-функциональное состояние церебральных нейротрансмиттерных систем.

Высокоинформативным методом выявления недостаточности дофаминергической нигростриатной системы с помощью ПЭТ является тест на поглощение меченой флюородопа [1SF]-ДОФА тканями базальных ганглиев. Этот радиоактивный маркер обладает высоким сродством к участкам мозга с большой плотностью специфических пре- и постсинаптических рецепторов.

В течение 90 мин после внутривенного введения [1SF]-ДОФА захватывается терминалями дофаминергических нейронов и конвертируется сначала в [1SF]-дофамин, а затем более медленно катаболизируется в дезоксифенилуксусную (ДОФУК) и гомованилиновую кислоту (ГВК). Скорость аккумуляции [1SF]-ДОФА в стриатуме отражает процесс транспорта [1SF]-ДОФА в стриатные везикулы и ее последующее декарбоксилирование.

ПЭТ-детекция доклинических признаков болезни Паркинсона. ПЭТ с использованием меченой флюородопы выявляет снижение активости дофаминергической системы уже на доклинической стадии.

Так, ПЭТ-обследование взрослых родственников без симптомов болезни в 7 кланах с семейной болезнь Паркинсона выявило случаи неврологически бессимптомного заболевания. В каждом клане обследованных обнаружили по крайней мере по 2 лица с болезнь Паркинсона. У их родственников в этот период не было клинических симптомов паркинсонизма. ПЭТ-индекс прогнозирования показал вероятность клинического дебюта болезнь Паркинсона на IV-VII декаде жизни у 34 % обследованных. Уже через год этот прогноз подтвердился в 36 % случаев. В ходе динамического ПЭТ-наблюдения обнаружено значительное снижение накопления [1SF]-флюородопы в полосатом теле задолго до манифестации паркинсонических симптомов.

Метод долговременных наблюдений процесса старения

Амплитуда колебания "покоящихся" мышц превышает возрастную норму в 3-4 раза. Тенденция к ее увеличению наблюдается у пожилых больных по сравнению с таковой у пациентов среднего возраста. При оценке эффективности антипаркинсонической терапии очень важно иметь не только качественные, но и количественные характеристики ЭМГ, что позволяет более продуктивно осуществлять индивидуальную коррекцию лечения и прогнозировать течение заболевания. В связи с этим разработаны методы количественной оценки ригидности, тремора, степени активации мышц-агонистов и антагонистов при функциональных диагностических тестах и в процессе лечения.

Высокая информативность метода долговременных наблюдений процесса старения как показателя функционального и биологического возраста позволила оценить данные ретроспективных длительных, 12-летних ЭМГ-исследований у практически здоровых пациентов старших возрастов. Показана большая информативность ЭМГ-метода для определения нарастающих с возрастом клинических симптомов экстрапирамидной недостаточности. Преобладание III типа ЭМГ-активности (условно названного экстрапирамидным), частота выявления которого увеличивается по мере старения как в "покое", так и при функциональных пробах с активными мышечными сокращениями, подтверждает отчетливое повышение пластического мышечного тонуса по мере старения и изменение координационных мышечных отношений, преимущественно в экстензорной группе мышц. Можно полагать, что повышение тонуса экстензоров является нейропатофизиологичес-ким механизмом формирования "позы сгибателей" при старении.

Унилатеральная хроническая стимуляция субталамического ядра

Наиболее выраженное улучшение, оцениваемое по шкале UPDRS, претерпевали ригидность, затем тремор и в последующем брадикинезия. Дневная активность больных увеличивалась на 52 %. Выраженный терапевтический эффект самостимуляции позволил снизить на 65 % суточную дозу леводопы. В связи с ослаблением ригидности облегчалась ночная мобильность и улучшалось качество сна. Масса тела пациентов увеличилась на 13 % от исходной.

Унилатеральная хроническая стимуляция субталамического ядра у больных с акинетико-ригидным синдромом, длительно принимавших препараты леводопы, редуцировала акинезию, уменьшала "застывание" (freezing) и проявления постуральной нестабильности.

При ПЭТ-исследовании эффекта унилатеральной длительной высокочастотной электростимуляции субталамического ядра выявлены улучшение регионального кровотока во фронтальной зоне моторной коры и уменьшение времени двигательной реакции в период стимуляции.

При оценке клинических результатов стереотаксической хирургии трудно объяснить однотипность эффектов перерезки (повреждения) и электростимуляции одной и той же структуры головного мозга. Эта закономерность наблюдается при нейрохирургическом лечении не только болезнь Паркинсона, но и при других нозологиях. Представляется, что терапевтический эффект обоих воздействий обусловлен разрушением патологической системы в одном и том же звене. Однонаправленность эффекта может быть также связана с тем, что оба воздействия в той или иной мере вызывают и деструкцию, и раздражение.

После подавления симптома в результате нейрохирургического вмешательства через некоторое время он может возобновиться вследствие восстановления патологической системы этого симптома.

Высокочастотная электрическая стимуляция паллидарных структур

Побочные явления после операции во многом определяются топической близостью внутреннего сегмента бледного шара к зрительному тракту и внутренней капсуле и состоят в изменении полей зрения и гемипарезах. Могут возникать дисфагия, дизартрия, ухудшение почерка, повышение массы тела, спутанность сознания, сонливость.

Паллидотомия показана для относительно молодых психически сохранных больных, у которых, несмотря на хороший эффект лечения препаратами леводопы, имеются выраженные моторные флюктуации и дискинезии.

Высокочастотная электрическая стимуляция паллидарных структур приводит к значительному ослаблению ригидности наряду с уменьшением акинезии и тремора.

Повреждение и стимуляция субталамического ядра. Гиперактивность субталамического ядра имеет определенное значение в патогенезе двигательных расстройств при болезнь Паркинсона. Повреждение субталамического ядра реверсирует брадикинезию наряду с активацией локомоторной активности и уменьшением тремора.

Хроническая стимуляция субталамического ядра при болезнь Паркинсона снижает ригидность и тремор, а также моторные флюктуации. При этом улучшается активация премоторной коры. Терапевтический эффект сохраняется даже в период отмены препаратов леводопы.

Круглосуточная билатеральная хроническая высокочастотная самостимуляция субталамических ядер в течение 16 мес. у пациентов с 15-летней длительностью болезни редуцировала сначала ригидность, затем тремор и после этого брадикинезию.

Продолжительность болезни Паркинсона

Манифестации симптомов болезнь Паркинсона может предшествовать длительный (не менее 5-30 лет) период удовлетворительной компенсации недостаточности функций дофаминергической нигростриатной системы.

На ранних стадиях патологии экстрапирамидной системы скрытые нарушения ее функционального состояния могут быть выявлены лишь при помощи специальных диагностических методик: позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), электромиографического исследования с применением функциональных проб.

Медленное развитие заболевания без каких-либо видимых причин приводит к тому, что больные часто затрудняются назвать время появления первых симптомов болезни до того момента, пока окружающие не обратят внимание на те или иные изменения в их внешнем облике (изменение мимики, осанки, походки). В связи с этим доклиническая стадия болезнь Паркинсона требует специальной диагностики.

Большая продолжительность доклинической стадии болезнь Паркинсона создает предпосылки для своевременной профилактики прогрессирующей дегенерации значительной части пула дофаминергических нигростриатных нейронов.

Паллидотомия

Важная роль внутреннего членика бледного шара в патогенезе паркинсонических симптомов определяет целесообразность нейрохирургического вмешательства на паллидарном уровне.

При оценке 81 случая эффективного оперативного лечения в течение года выявлено долговременное уменьшение выраженности тремора у 82 % и облегчение брадикинезии и ригидности у 79 % больных. Из 38 пациентов долговременное облегчение тремора наступило в 81 %, а полное или частичное облегчение ригидности - в 92 % случаев. Улучшались речь, походка, уменьшались дистония и леводопавызванные дискинезии.

Вентральная паллидотомия с использованием микроэлектродной техники у больных с выраженными моторными флюк-туациями приводила к снижению брадикинезии, ригидности и тремора покоя, улучшению равновесия. Исчезали контралате-ральные леводопавызванные дискинезии, повышалась переносимость больших доз леводопы. Оптимальные изменения отмечали у пациентов в стадии "off". К концу 12-го месяца сохранялось улучшение двигательной активности по шкале UPDRS на 65 %. Выполнение хронометрированных тестов моторной функции улучшалось в 32 % случаев для контралатеральной конечности и у 24,2 % больных - для ипсилатеральной, а баллы, отражающие нарушения походки, снижались в 45 % случаев.

Задняя паллидотомия при выраженной болезнь Паркинсона приводила к улучшению дневной активности и моторики в период "off" по шкале UPDRS. Эффект операции сохранялся в течение года. Положительное влияние паллидотомии часто наблюдается уже во время операции.

Паллидотомия в зоне внутреннего сегмента бледного шара или хроническая электрическая стимуляция этой паллидарной структуры, приводящая к снижению нейрональной активности, обусловливает значительное повышение двигательных функций у больных болезнь Паркинсона. После проведения сеансов стимуляции паллидарных структур показатели локомоторной активности, оцениваемые по шкале UPDRS, улучшались на 30 %. Терапевтический эффект сохранялся на протяжении 1-2 лет наблюдения.

Стимуляция таламических структур

Билатеральная стимуляция не вызывает когнитивных расстройств, часто возникающих после билатеральной таламотомии, а также не изменяет выраженность ригидности и диско-ординации.

Стимуляция таламических структур вызывает полное прекращение контралатерального тремора у 38,7 % пациентов спустя 6 мес, а у 88,2 % - почти тотальное подавление тремора. Смертность составляла 0,9 % в течение первых 30 дней от причин, не связанных с операцией; в 2,6 % случаев отмечали скоротечные симптоматические внутримозговые гематомы и у 2,6 % больных - эрозию кожи или инфекцию над областью имплантированного оборудования.

В небольшой серии наблюдений проводили сравнительную оценку результатов стимуляции таламических структур и таламотомии у больных паркинсонизмом. У 62,5 % человек после стимуляции таламуса и у 63,7 % пациентов после таламотомии была достигнута полная редукция контралатерального тремора, а соответственно у 93,8 и 77,3 % наблюдалось полное или почти полное исчезновение тремора.

Хроническая унилатеральная электрическая стимуляция вент-роинтермедиального ядра может приводить к временному прекращению тремора на контралатеральной стороне . Возможность подавления тремора без заметного влияния на другие паркинсонические симптомы свидетельствует о ключевом значении вентроинтермедиального ядра в деятельности патологической системы тремора.

Механизмы положительного влияния таламотомии и стимуляции таламических структур остаются неясными. Очевидно, что в обоих случаях происходит подавление патологических систем паркинсонических симптомов, однако неясно, по какому механизму.

Электростимуляция таламических структур

Альтернативой таламотомии является длительная высокочастотная таламическая стимуляция. Стимулирующий электрод имплантируют в вентроинтермедиальное ядро (VIM) таламуса, затем соединяют подкожно со стимулятором, расположенным в грудной клетке подобно сердечному пейс-мекеру. Стимулятор специалист настраивает на определенный режим работы с помощью программы и электромагнитной головки, а затем стимуляция поддерживается в оптимальном режиме самим пациентом при помощи ручного магнитного рычажка. Если такая мобильная связь эффективна, то тремор уменьшается через 1-3 с после начала стимуляции.

Несколько исследовательских групп применили кратковременную высокочастотную стимуляцию таламуса для определения зоны-мишени. Предполагают, что длительная высокочастотная стимуляция может быть высокоэффективной для пациентов с инвалидизируюшим тремором и для тех больных, у которых ранее была произведена односторонняя таламотомия.

В результате хронической унилатеральной таламической стимуляции происходит полное подавление контралатерального тремора у 68 % и значительное уменьшение - у 26 % больных болезнь Паркинсона. Тотальное исчезновение тремора может наблюдаться в течение 5 лет.

Длительное наблюдение за 80 больными после стимуляции таламических структур показало, что полный или почти полный контроль за интенсивностью тремора верхних конечностей был достигнут у 92 % человек в течение 3 мес. и у 88 % - в последующий 8-летний период. Тремор нижних конечностей был почти полностью контролируем в 86 % случаев в течение всего периода наблюдения. Таламическая стимуляция лучше ингибирует тремор покоя и постуральный тремор, чем тремор действия, при этом дистальный тремор лучше контролируется, чем проксимальный. Как и при других стереотаксических операциях, осложнения после таламической стимуляции при болезнь Паркинсона наблюдаются менее чем в 1-2 % случаев. Побочные эффекты, как правило, выражены нерезко и исчезают с прекращением стимуляции. К ним относят парестезии (9 %), дизартрию (19,6 %), дискоординацию (9 %) и дистонию (5 % случаев).

Деструкция и стимуляция таламических, паллидарных и субталамических структур

Таламотомия. Изучение патогенеза паркинсонических симптомов выявило важное значение моторных ядер таламуса в механизмах тремора, что определило целесообразность воздействия на таламические структуры с целью подавления этого симптома.

Показано, что унилатеральная таламотомия уменьшает кон-тралатеральный тремор, при этом "ипсилатеральный" тремор, брадикинезия и постуральная нестабильность не изменяются.

Двусторонняя таламотомия уменьшает тремор в 33-73,6 %, а ригидность - в 22,7-74 % случаев. Столь широкий разброс результатов обусловлен различиями в использовании хирургической техники и методах оценки результатов. Отмечены кратковременное уменьшение тремора у 90 % пациентов, а также длительное и устойчивое подавление дрожания в 82-86 % случаев. Через 10 лет после унилатеральной таламотомии тремор был менее выражен на стороне, противоположной оперированному полушарию мозга по сравнению с таковым на ипсилатеральной стороне. Эти данные свидетельствуют о длительном и устойчивом подавлении тремора вследствие таламотомии.

Если тремор после операции в течение 3 мес. не возобновлялся, то впоследствии он редко рецидивирует; 41-92 % (в среднем 68 %) пациентов отмечают полное исчезновение тремора, а 50-100 % (в среднем 84 %) -частичную редукцию ригидности. Смертность при таламотомии составляет менее 1 % и наблюдается в результате геморрагии в поврежденную область. Вероятность контралатерального пареза значительно уменьшается в результате применения микроэлектродной техники. Парестезии в области рта и пальцев обычно исчезают у всех больных в течение года, они остаются выраженными лишь в 1-3 % случаев. К нетипичным осложнениям относятся атаксия, апраксия и нарушения походки. Билатеральная таламотомия чревата появлением более выраженных затруднений речи и глотания. После проведения таламотомии на противоположной стороне в 29 % случаев отмечают усиление дизартрии. В связи с этим рекомендуют проводить операцию на противоположном полушарии не ранее чем через 6-12 мес. после унилатеральной таламотомии при условии нивелирования нарушений речи и глотания.

Эффективной может быть криодеструкция вентролатерального ядра таламуса (размер криоочага 8 мм) и субталамуса (до 4 мм). Одно- или двустороннее разрушение этих структур дало терапевтический эффект в 88 % случаев. У 55 % больных положительный эффект сохранялся на протяжении 30-летнего наблюдения.

Обычно таламотомия положительно влияет на тремор. Ригидность и акинезия снижаются в меньшей степени или даже усиливаются. Этот факт подтверждает положение о том, что в основе тремора, ригидности и акинезии лежат разные патологические системы.

Стереотаксические операции болезни Паркинсона

Применение нейрохирургического лечения в комплексной патогенетической терапии болезнь Паркинсона может приводить к уменьшению выраженности клинических симптомов заболевания и продлению активного периода жизни.

Стереотаксические операции проводят с целью удаления патогенетически значимых для болезнь Паркинсона структур или дестабилизации патологических систем путем их рассечения. Осуществляют вживление микроэлектродов для деструкции или хронической электростимуляции. Большинство повреждений патогенетически значимых структур проводят с помощью электротермального тока.

Стимуляцию осуществляют через погружные электроды, вживленные в мишень и соединенные при помощи имплантированного подкожно провода со стимулятором, расположенным в подключичной области. Функциональные параметры стимуляции могут быть отрегулированы специальным програм-мером с электромагнитной головкой. Предусмотрена возможность коррекции побочных эффектов процедуры.

Сравнительный анализ результатов консервативного и комплексного (медикаментозного и хирургического) лечения 261 больного прогрессирующей болезнь Паркинсона свидетельствует о том, что проведение стереотаксической операции криодеструкции вентролатерального ядра таламуса и субталамической области может быть основным методом лечения при тяжелой дрожа-тельно-ригидной форме заболевания, когда леводопа-терапия становится малоэффективной.

Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона

Применение нейрохирургических методов лечения болезнь Паркинсона оправдано в случаях явной неэффективности консервативной терапии. Показаниями к хирургическому методу лечения являются значительное снижение эффективности левадопа-терапии и прогрессирующая инвалидизация. Должны быть приложены всевозможные усилия к уменьшению степени инвалидизации, прежде чем будет вынесен на обсуждение вопрос о необходимости операции.

Усовершенствование методики стереотаксических операций на мозге под контролем магнитно-резонансной или компьютерной томографии с применением современных стереотаксических атласов мозга человека дало возможность успешного проведения нейрохирургического лечения паркинсонизма и снизило риск для больного [Аничков А.Д. и др., 1999].

Показания к операции следует определять с непременным учетом этико-деонтологических аспектов. Больные и члены их семей должны быть информированы об отсутствии абсолютных гарантий пользы от хирургического лечения и о вероятности развития постоперационных осложнений с риском для жизни в 1-2 % случаев.

Расширение знаний о нейрональных структурах, имеющих значение в патогенетических механизмах, болезнь Паркинсона позволило определить адекватные "мишени" для эффективного хирургического вмешательства. Этому способствовали также данные позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в сочетании с информативными нейрофизиологическими показателями функции нигростриатных структур. Стереотаксическую операцию у пациентов с болезнь Паркинсона обычно проводят под местной анестезией, чтобы можно было осуществлять клиническое мо-ниторирование и обратную связь с пациентом в ходе проведения процедуры. Координаты мишени определяют с помощью магнитно-резонансного или компьютерно-томографического исследования, а также с применением электрофизиологических методик.

Перспективы применения субстанции П

Возможность применения субстанции П обусловлена тем, что П-ергические регуляторные влияния активируют синтез дофамина.

Интраназальное введение субстанции П крысам с паркинсонизмом, индуцированный МФТП, подавляет активность ключевого патофизиологического механизма паркинсонического синдрома - генератора патологически усиленного возбуждения в хвостатых ядрах, что приводит к уменьшению тяжести бради- и олигокинезии, а также тремора. Внутрижелудочковое введение субстанции П крысам с недостаточностью дофаминергической системы частично реверсирует снижение уровня дофамина и нарушения его метаболизма.

Активация синтеза дофамина происходит также в ответ на введение концевого С-фрагмента молекулы субстанции П.

Действие субстанции П полностью блокируется антагонистами ее рецепторов и снижается налоксоном и антагонистами глутаматных рецепторов, что свидетельствует об участии опиоидной и глутамат-ной систем в опосредовании влияния субстанции П.

Можно полагать, что терапевтический эффект нейропептида связан со стимуляцией синтеза дофамина неповрежденными нейронами.

Есть основания предполагать, что участие П-ергической системы в компенсации дефицита тормозного нейротрансмиттера дофамина может осуществляться через воздействие ней-ропептида на гиперактивные холинергические нейроны, на которые субстанция П оказывает тормозное влияние, опосредованное соответствующими рецепторами, локализованными на нейрональных телах и дендритах. Субстанция П тормозит освобождение ацетилхолина в нейрональной культуре в ответ на стимуляцию никотиновых рецепторов.

Будучи нейротрофогеном, субстанция П может способствовать восстановлению обратимо поврежденных нигростриатных нейронов и замедлять процесс нейродегенерации.

Фактор роста нервов (ФРН)

В настоящее время имеются лишь единичные случаи применения трофогенов при трансплантации дофаминсинтезирующих клеток больным паркинсонизмом. Успешно проведена котрансплантация ФРН, выделенного из слюнных желез мыши, и хромаффинных клеток аутологичного надпочечника в скорлупу 63-летней больной паркинсонизмом с 19-летней давностью заболевания. После имплантации дофаминсинтезирующих клеток и 23-дневной инфузии ФРН в скорлупу (в общей дозе 3,3 мг через вживленную канюлю) у больной снизилась ригидность. Эффект устойчиво сохранялся на протяжении 11 мес, что превышало продолжительность влияния обычной монотрансплантации.

Хроническая инфузия ФРН в стриатум приводит к уменьшению частоты спонтанных разрядов холинергических нейронов. Это может быть связано с последствиями рецепторного связывания нейротрофогена, для которого на холиновых нейронах имеются специфические сайты. Можно полагать, что нейротрофический эффект ФРН может уменьшать характерную для паркинсонизма гиперактивность нейронов стриатума.

Результаты применения нейротрофических факторов для коррекции паркинсонического синдрома свидетельствуют о перспективности использования нейротрофогенов для лечения болезнь Паркинсона. Проблема применения трофических факторов в клинике заключается в том, что они не проходят через гематоэнцефалический барьер и нужно искать способы их транспортировки в мозг. Одним из перспективных способов, обеспечивающих транспортировку нейротрофогенов в ЦНС, может быть интраназальное их введение.

Нейротрофические факторы кФРФ и оФРФ

Нейротрофические факторы кФРФ и оФРФ при предварительном и параллельном с МФТП интраназальном введении предупреждают гибель большинства нигральных нейронов, тормозят уменьшение уровня дофамина и его метаболитов ДОФУК и ГВК в стриатуме, предотвращают развитие олиго-кинезии, ригидности (оФРФ, кФРФ) и тремора (кФРФ) или снижают их выраженность, что связано с нейропротекторным влиянием на значительную часть пула дофаминсинтезирующих нигростриатных нейронов. У мышей, получивших МФТП и ФРФ, ускоряется процесс самоликвидации паркинсонического синдрома после прекращения введения нейротоксина, что свидетельствует об активизации восстановления функций обратимо измененных дофаминергических нигростриатных нейронов. Терапевтический эффект нейротрофогена проявляется у молодых (12-месячных) животных и не обнаруживается у стареющих особей. Имеются данные о том, что нейротрофогены способствуют восстановлению нейрональных функций, нарушающихся при старении.

Предполагают, что ФРФ участвуют в каскаде внутриклеточных реакций, возникающих при восстановительных процессах после повреждения. Показано, что оФРФ ингибирует Са2+-индуцированный апоптоз нейронов коры крыс в культуре.

Факторы роста фибробластов (ФРФ)

Перспективность применения ФРФ для коррекции паркинсонических симптомов установлена в опытах на жесткой модели нейротоксического паркинсонизма.

У большинства больных болезнь Паркинсона во многих нейронах компактной зоны черной субстанции сохраняются рецепторы для ФРФ на уровне нормы. Это свидетельствует о перспективности применения этого нейротрофогена для коррекции трофического обеспечения дофаминергических нигростриатных нейронов при паркинсонизме.

На модели паркинсонизма, индуцированного МФТП, а также при моделировании нигростриатной дегенерации при помощи 6-ГОДА или унилатеральной перерезки нигростриатного пути показана возможность восстановления функций дофаминергической нигростриатной системы при внутристри-атном или внутрижелудочковом введении основного (о) или кислого (к) ФРФ или НТФМП.

Введенный в стриатум мышей с вызванным МФТП паркинсонизмом на стадии значительной потери стриатных тирозин-позитивных терминалей при снижении до 32 % от нормы уровня стриатного дофамина кФРФ ускорял восстановление дофаминергических структур в стриатуме и способствовал частичному восстановлению (до 43 %) содержания дофамина. Внутристриатное применение кФРФ через 2 дня после 4-кратного внутрибрюшинного введения МФТП обусловило более значительное восстановление уровня дофамина и дофаминергических структур в стриатуме по сравнению с таковыми в контрольной группе мышей, получавших только нейротоксин. Количество стриатного дофамина у животных подопытной и контрольной групп через 5 нед после завершения курсового введения нейротоксина соответственно равнялось 43 и 20 %.

Психоэмоциональный стресс

Дофаминергические системы мозга непосредственно участвуют в регуляции эмоционального состояния и механизмах психоэмоционального стресса.

Психоэмоциональный стресс является фактором риска, реализация которого может провоцировать клиническую манифестацию болезнь Паркинсона. При удовлетворительной компенсации дефицита дофаминергической системы психоэмоциональное напряжение может индуцировать тремор покоя и гипокинезию.

Моделирование эмоционального стресса у животных на фоне неврологически бессимптомного дефицита дофаминергической нигростриатной системы, индуцированного нейротоксином МФТП, приводит к развитию акинезии и тремора, что подтверждает роль психоэмоциональных расстройств в дебюте паркинсонического синдрома.

Повышенная чувствительность к эмоциональным воздействиям характерна для больных болезнь Паркинсона. Эти наблюдения позволяют полагать, что реализация предрасположенности к стрессу может не только способствовать дебюту заболевания, но и усугублять тяжесть патологического процесса.

Торможение протективного действия циклогексимидом

На модели билатерального повреждения нигростриатного пути нейротоксином 6-ГОДА, вводимом в передний мозговой пучок крыс, показано, что последующая (через 2 нед) внутри-желудочковая инъекция НТФГП обеспечивает сохранение большего числа дофаминсинтезирующих нигростриатных нейронов и большего количества стриатного дофамина, чем у контрольных животных, получивших нейротоксин без нейротрофогена. С помощью теста "открытого поля" выявлена более высокая двигательная активность у подопытных крыс.

Торможение протективного действия циклогексимидом свидетельствует о необходимости сохранности синтеза белка, что может говорить о реализации эффекта трофогена через активацию восстановления внутриклеточных структур поврежденных нейронов.

При введении НТФГП в черную субстанцию крысам с дофаминовой недостаточностью, вызванной 6-ГОДА, наряду с торможением реакции на апоморфин значительно повышалась спонтанная двигательная активность при отсутствии соответствующего увеличения уровня дофамина в стриатуме.

На модели недостаточности дофаминергической нигростриатной системы, индуцированной 6-ГОДА, супранигральное применение НТФГП через 1-4 ч после нигральной инфузии нейротоксина показано, что количество дофамина в стриатуме подопытных животных в 3 раза превышает таковое в контрольной группе крыс, получивших только нейротоксин. Показатели двигательной активности подопытных животных превышали значения не только у контрольных, но и интактных крыс.

При поочередном введении НТФГП в правый и левый боковые желудочки в общей дозе 750 мкг с интервалом 2 нед после билатеральной инъекции 6-ГОДА наблюдаются значительное увеличение уровня дофамина в черной субстанции, улучшение моторной активности. Это коррелировало с повышением числа сохранных нигральных нейронов, содержащих ТГ, и свидетельствовало о возможности возобновления синтеза дофамина. При введении глиального трофогена через 12-24 ч после применения нейротоксина обеспечивается защита 50 % дофаминсинтезирующих нейронов, в то время как в контроле сохраняется лишь 10 % ТГ-позитивных нейрональных клеток.

Приведенные данные, полученные в экспериментах на жестких моделях паркинсонизма, свидетельствуют о терапевтическом эффекте глиального трофогена. К сожалению, в единичных случаях клинического применения НТФГП при внутрижелудочковом его введении улучшения неврологического статуса больных болезнь Паркинсона не обнаружено. Это может быть связано с тяжестью клинической стадии заболевания и/или с недостаточной дозой нейротрофогена при нарушении его транспорта в патологический очаг.

Внутристриатное введение нейротрофогена

При многократном внутрижелудочковом введении НТФГП на фоне применения 6-ГОДА наблюдается почти полная защита дофаминсинтезирующих (ТГ-позитивных) нигральных нейронов, но значительно снижается по сравнению с нормой активность ТГ в нервных клетках, что может приводить к падению синтеза дофамина. Внутристриатное введение нейротрофогена через 4 нед после применения 6-ГОДА обеспечивает восстановление значительного количества дофаминергических нейронов и повышение моторной активности, тогда как у контрольных крыс, получивших нейротоксин без НТФГП, число ТТ-позитивных нигральных нейронов уменьшилось на 75-90 %.

В экспериментах на нечеловекообразных обезьянах внутри-желудочковая или внутристриатная инъекция НТФГП через 6 нед после окончания курсового введения нейротоксина обусловила ускорение улучшения состояния животных. Через 2 нед у обезьян ослаблялись брадикинезия, ригидность и нестабильность позы, улучшалась спонтанная локомоторная активность. Эффект трофогена поддерживался повторным его введением в течение 2 мес. При посмертном исследовании мозга обезьян обнаружено, что число выживших дофаминергических нигральных нейронов на 50 % выше, а размер нейрональных тел на 18 % больше этих показателей в контроле. Число нейритов также было значительно выше в группе подопытных обезьян. Соответственно этому и уровень дофамина в черной субстанции, вентроталамическом ядре и бледном шаре снизился менее значительно. При курсовом введении 300 мкг НТФГП на фоне нейротоксического эффекта МФТП улучшение состояния животных сохранялось на протяжении 120 дней после прекращения инъекций трофогена. Сочетание НТФГП с применением леводопы усиливало терапевтический эффект и позволяло избежать побочного действия этого традиционного препарата для лечения болезнь Паркинсона.

В опытах на тканевой мезэнцефалической культуре, обработанной 6-ГОДА, выявлено протективное влияние НТФГП на дофаминсинтезирующую функцию нейронов.

Нейротрофический фактор глиального происхождения (НТФГП)

Значительное и устойчивое антипаркинсоническое действие оказывает нейротрофический фактор глиального происхождения (НТФГП). Этот нейротрофоген в норме содержится в большом количестве в стриатуме. По современным представлениям, глия входит в структуру региональной трофической системы наряду с нигростриатным нейроном и иннервируемым им холинергическим нейроном хвостатого ядра. НТФГП поддерживает жизнедеятельность дофаминергических нейронов в клеточной культуре.

Введение НТФГП в культуру дофаминовых нейронов обеспечивало защиту 100 % клеток от потенциально патогенного влияния нейротоксина 6-ГОДА в течение первых 6-24 ч.

Установлено, что НФТГП защищает нейроны на уровне одного из основных нейропатохимических механизмов паркинсонизма - повреждения митохондрий. Об этом свидетельствует нейропротективный эффект трофогена по отношению к патогенному действию митохондриального токсина 3-нитро-пропионовой кислоте, вызывающей гибель стриатных нейронов.

На различных моделях нейротоксического паркинсонизма и нейрохирургического перерыва нигростриатного пути установлено, что НТФГП при подведении к черной субстанции или внутринигральном введении вызывает значительный и устойчивый протективный эффект, предупреждая или ослабляя патогенное действие МФТП и МФП+. Так, применение нейротрофогена после введения нейротоксина обусловливает сохранение 90 % дофаминергических нейронов при снижении внутринейрональной активности ТГ. Уровень дофамина значительно восстанавливается, а локомоторная активность превышает норму. Однократное введение НТФГП в желудочек мозга после применения МФТП предупреждает значительное снижение количества стриатного дофамина и его метаболитов, а также уменьшает моторные нарушения.

Перспективы применения трофических факторов

Активация синтеза эндогенных нейротрофических факторов является естественным механизмом восстановления функций дофаминсинтезирующих нейронов.

При болезнь Паркинсона снижается активность нейротрофических факторов в нигростриатной дофаминергической системе. Активация трофогенов может служить одним из естественных путей повышения резистентности нигральных нейронов к патогенным факторам и механизмом, обеспечивающим восстановление обратимо поврежденных нейронов, что приводит к задержке темпов нарастания нейродегенеративного процесса.

Активация синтеза нейротрофогенов, по-видимому, не исключает возможность формирования относительной недостаточности трофического обеспечения неповрежденных дофаминсинтезирующих нигростриатных нейронов, работающих в режиме повышенной функциональной активности и обеспечивающих компенсацию дефицита дофамина в стриатуме. Вероятно, активация синтеза эндогенных трофогенов недостаточна для обеспечения оптимальных условий для полноценного восстановления структурного и энергетического потенциала нейрона в фазу физиологического покоя и для обеспечения достаточно высоких темпов восстановления обратимо поврежденных нейронов. О недостаточности активации естественных защитных и репаративных механизмов свидетельствуют клинические признаки неуклонно прогрессирующего патологического процесса.

Вместе с тем перспективность применения трофических факторов для защиты и восстановления дофаминергических нигростриатных нейронов показана в экспериментах на моделях паркинсонизма и пока единичных клинических исследованиях.

Блокаторы кальциевых каналов

При нормальных физиологических условиях интраклеточные уровни ионизированного кальция поддерживаются в пределах 10"7 ммоль/л несмотря на очень высокое содержание внеклеточного кальция (Ю-3 ммоль/л). Внутриклеточный гомеостаз Са2+ зависит от АТФ, продуцируемой при митохонд-риальном окислительном фосфорилировании. Увеличение концентрации внутриклеточного Са2+ стимулирует повышение активности Са2+-чувствительных протеаз, фосфолипаз и эндонуклеаз. Все эти ферменты играют определенную роль в повреждении нейронов. Очевидно, блокаторы Са2+-каналов (нифедипин, коринфар) и блокатор

NMDA-рецепторов (мемантин) могут обладать нейропротек-торными свойствами. Такими же свойствами может обладать изоптин продленного действия.

Ингибиторы нейрональной гиперактивности

Наряду со специфическими средствами, действующими на патофизиологический механизм паркинсонического синдрома - генератор патологически усиленного возбуждения, существенное значение может иметь применение неспецифических веществ, влияние которых направлено на ликвидацию гиперактивной детерминантной структуры. К такой терапии можно отнести применение некоторых ингибиторов нейрональной гиперактивности, противосудорожных средств, проявивших положительный эффект при различных дискинезиях, невралгиях, пароксизмальных аритмиях и т.д. Эффекты антиконвульсантов в данном случае обусловлены их свойством подавлять генераторы патологически усиленного возбуждения различной нейрохимической природы.

Так, системное введение дифенина крысам с МФТП-вызванным паркинсонизмом приводило к уменьшению продолжительности пароксизмальных разрядов в сенсомоторной коре и хвостатых ядрах, что сопровождается снижением олигокинезии и ригидности.

Отмечен положительный опыт использования таких анти-конвульсантов, как примидон и клоназепам, при паркинсонической дизартрии и треморе.

Перспективным представляется применение препаратов вальпроевой кислоты или так называемых вальпроатов (депакин), главным звеном в нейрохимическом механизме действия которых является влияние на метаболизм эндогенной ГАМК.

Использование ингибиторов гиперактивности (антикон-вульсантов), снижающих активность генератора в хвостатых ядрах и активность патологических систем паркинсонических симптомов, может быть оправдано в комплексной патогенетической терапии паркинсонизма как препаратов выбора.

Антиоксиданты

В связи с важным значением оксидативного стресса дофаминергических нейронов в нейрохимических механизмах болезнь Паркинсона на всех стадиях заболевания необходимо применение антиоксидантов. Включение в комплексную патогенетическую терапию витамина С и а-токоферола повышает эффективность лечения. Установлено, что аскорбиновая кислота находится в высоких концентрациях в ЦНС, при этом ее внутринейрональный уровень в 10 раз выше, чем экстрацеллюлярный. Аскорбиновая кислота участвует в синтезе катехоламинов в качестве кофактора, регулирует активность ТГ и содержание дофамина, что показано в опытах на культурах мезэнцефалических нейронов. Аскорбиновая кислота увеличивает выделение дофамина из синаптосом при их К+-индуцированной деполяризации. Этот эффект, требующий присутствия Са2+, вероятно, и вызывает повышенное выделение внеклеточного дофамина.

По механизму действия на свободнорадикальные процессы в нигростриатных нейронах антиоксиданты разделяют на прямые и непрямые. Показано, что агонист дофаминовых рецепторов бромокриптин (парлодел), обладающий антиоксидантными свойствами, эффективно нейтрализует гидроксил- и супероксид-радикалы in vitro и ингибирует образование продуктов ПОЛ in vivo. Перголид также способен дезактивировать NO-радикалы и увеличивать уровень СОД в базальных ганглиях.

При включении в комплекс базисной патогенетической леводопа-терапии болезнь Паркинсона парлодела и танакана, обладающих антиоксидантными свойствами, повышается активность СОД и каталазы, снижается концентрация продуктов ПОЛ в крови, значительно уменьшается тяжесть клинических проявлений акинезии и ригидности и вызванных леводопой дискинезий. Применение парлодела позволяет снижать суточные дозы леводопы.

Неселективный антиоксидант витамин Е (а-токоферол) был изучен в качестве возможного нейропротекторного агента, но его эффективность не отличалась от таковой плацебо, что может быть связано с неудачным подбором доз препарата. Не обнаружено также влияние витамина Е на течение болезнь Паркинсона. Так, в мультицентровом, двойном слепом, плацебоконтролируемом DATATOP-исследовании в течение 24 мес. изучали влияние депренила (10 мг/сут) и токоферола (2000 у.е./сут) на тяжесть клинических симптомов болезнь Паркинсона, определяемую по шкале UPDRS. Установлено снижение на 57 % темпа прогресса болезни у пациентов, получавших депренил, что связывают с антиоксидантным эффектом препарата.

В настоящее время в процессе исследования находятся новые антиоксиданты и свободнорадикальные "ловушки", такие как липоевая кислота, 21-аминостероиды, р-каротины, активаторы СОД. Следует полагать, что повышение антиокси-дантной активности препаратов будет достигаться селективным их проникновением в область скопления свободных радикалов в нейрональной клетке.

Побочные эффекты антихолинергических препаратов

Центральные побочные явления обусловлены снижением активности холинергических систем лобных долей и проявляются в изменении интеллектуально-мнестических функций. В связи с этим дискутируется вопрос о целесообразности применения антихолинергических средств для многолетнего лечения и об их назначении в случаях начала болезнь Паркинсона в старческом возрасте. Поэтому использование антихолинергических препаратов должно быть ограничено у пациентов моложе 60 лет. Показано, что даже у больных без явных нарушений когнитивных функций отмена блокаторов холиновых рецепторов вызывает улучшение кратковременной и долговременной памяти.

Пациентам в возрасте до 60 лет холиноблокаторы можно назначать в качестве монотерапии. Больные, у которых в симптоматике доминирует тремор и в меньшей степени акинезия, хорошо реагируют на эти препараты.

Наиболее распространенными препаратами являются тригексифенидил (артан, циклодол, паркопан), бипериден (акинетон), которые принимают начиная с дозы 0,5-1,0 мг 2 раза в день с постепенным ее увеличением до 2 мг 3 раза в день. Бензтропин (когентин) рекомендуют принимать в дозе 0,5- 1,0 мг 2 раза в день. Как и при лечении амантадином, антихолинергические препараты нужно отменять постепенно во избежание острой экзацербации паркинсонизма даже у тех пациентов, у которых влияние препарата на клиническую симптоматику было не столь выраженным.

Побочные эффекты антихолинергических препаратов характерны и часто ограничивают использование этих средств независимо от возраста больных. Периферические побочные эффекты включают сухость во рту, нечеткость зрения, запоры, тошноту, задержку мочи, сухость кожных покровов, тахикардию. Явными противопоказаниями к назначению указанных препаратов являются закрытоугольная глаукома и гипертрофия предстательной железы. Слабовыраженные периферические влияния, такие как сухость во рту, нечеткость зрения, постепенно уменьшаются при продолжении лечения.

Таким образом, антихолинергические препараты полезны для лечения на начальных стадиях болезнь Паркинсона у пациентов в возрасте до 60 лет, если в клинической симптоматике доминирует тремор покоя. Поскольку холиноблокаторам свойственна высокая частота периферических и центральных побочных эффектов, не рекомендуется их использование у больных старших возрастов без тремора или при наличии когнитивных нарушений.

Пациентам в возрасте более 60 лет ежедневное назначение антихолинергических препаратов не показано. Тем не менее эти препараты могут быть с осторожностью использованы при таких специфических симптомах, как тремор покоя, который часто резистентен к лечению другими препаратами.

Блокаторы холиновых рецепторов

В базальных ганглиях в норме существует сбалансированное взаимодействие между дофамином и ацетилхолином. Характерное для болезнь Паркинсона снижение уровня тормозного нейротрансмиттера дофамина в хвостатом ядре приводит к повышению холинергической активности нейронов стриатума и образованию ключевого патофизиологического механизма паркинсонического синдрома - генератора патологически усиленного возбуждения. Блокаторы Н-холиновых рецепторов уменьшают выраженность клинической симптоматики. Антихолинергические препараты центрального действия, такие как тригексифенидил (паркопан, циклодол) и бензтропин, применяют в лечении болезнь Паркинсона и на фоне приема леводопы и дофаминовых агонистов. Установлено, что некоторые антихолинергические препараты (бензтропин) усиливают дофаминовый эффект, ингибируя обратный захват дофамина пресинаптическими рецепторами нейронов стриатума.

Блокаторы холиновых рецепторов относятся к наиболее доступным и поэтому часто применяемым средствам лечения болезнь Паркинсона. Длительное время препараты этого класса были одними из главных в терапии заболевания. Однако они проявляли эффективность лишь в 20 % наблюдений.

Блокаторам холиновых рецепторов отдают предпочтение на начальных стадиях заболевания, если в клинической картине болезнь Паркинсона доминирует тремор, а также применяют в комплексной патогенетической терапии.

Однако использование холиноблокаторов в значительной степени ограничено из-за их центральных и периферических побочных эффектов, особенно у больных с признаками мнестических нарушений.

Самоликвидация экспериментального паркинсонического синдрома

Имеются сведения о возможности постепенного восстановления локомоторных актов после падения на 85-94 % уровня стриатного дофамина и устойчивого и длительного (до 1 года) проявления паркинсонических симптомов нейротоксического происхождения. Судя по ТГ-тесту, у подопытных животных в течение длительного периода почти во всех нигростриатных нейронах отсутствует маркер дофаминового синтеза - ТГ, что свидетельствует о потере дофаминсинтезирующей функции почти всей популяции нигростриатных нейронов. Возможность спонтанного восстановления этой функции говорит о том, что часть нейрональной популяции была в состоянии продолжительной обратимой дегенерации. Можно полагать, что некоторые нейроны находились в долговременном физиологическом покое, не имея соответствующего трофического обеспечения, необходимого для полноценного восстановления способности к синтезу дофамина.

Самоликвидация экспериментального паркинсонического синдрома возможна даже при "жестких" моделях паркинсонизма, связанных с введением МФП+ непосредственно в черную субстанцию или хирургической гемисекцией нигростриатного пути у мышей, крыс и обезьян.

Восстановление ТГ-активности у большинства нейронов компактной зоны черной субстанции и значительное повышение уровня стриатного дофамина свидетельствуют о том, что в механизмах улучшения неврологического статуса при паркинсонизме важная роль принадлежит естественным репаративным процессам в дофаминергической нигростриатной системе.

Таким образом, экспериментальные данные говорят о принципиальной возможности частичного восстановления дофаминсинтезирующей функции нигростриатных нейронов после временной ее утраты и дают основание считать, что аналогичная закономерность может проявляться при болезнь Паркинсона, замедляя скорость ее развития.

Способность нигростриатных нейронов к восстановлению дофаминсинтезирующей функции

Способность к спонтанному восстановлению нарушенных функций дофаминергических нейронов обнаружена у животных, перенесших МФТП-индуцированный паркинсонизм. После прекращения введения МФТП со временем (25 дней и более) восстанавливаются внеклеточный уровень дофамина и плотность ТГ-позитивных волокон в стриатуме, опережая восстановление численности ТГ-положительных нейронов в черной субстанции. Это может свидетельствовать об усилении спраутинга дофаминергических волокон на ранней стадии восстановления дофаминового контроля холинергических нейронов.

Способность нигростриатных нейронов к восстановлению дофаминсинтезирующей функции и реиннервации стриатума после временной утраты показана на модели тяжелого паркинсонического синдрома нейротоксического происхождения у мартышек. Внутрибрюшинное введение МФТП приводило к развитию прогрессирующей бради- и олигокинезии, тремора головы, ригидности мышц туловища и морды (гипомимия, отсутствие мигательного рефлекса), а также конечностей. Паркинсонические симптомы устойчиво проявлялись на протяжении 3-7 мес. На фоне выраженного паркинсонического синдрома через 1 мес. после завершения курса МФТП, иммуноцитохимическое исследование выявляло ТГ лишь в 20 % нейронов компактной зоны черной субстанции по сравнению с таковой у интактных животных соответствующего возраста. Однако при аналогичном исследовании, проведенном у обезьян той же самой подопытной группы в период самоликвидации паркинсонического синдрома, ТГ обнаружена в 80 % нигральных нейронов. Эти данные свидетельствуют о возможности самопроизвольного восстановления способности к синтезу дофамина у большинства нигростриатных нейронов после продолжительной ее утраты. Спонтанная ликвидация паркинсонических симптомов происходит при условии восстановления содержания стриатного дофамина до 45-70 %. И хотя этот уровень не достигает нормы, он значительно превышает то критическое содержание дофамина, которое обеспечивает удовлетворительный тормозной контроль холинергических нейронов стриатума и неврологически бессимптомное течение патологии нигростриатной системы.

Нигростриатные нейроны

Существует определенная популяция нейронов, способных восстанавливать свою дофаминсинтезирующую функцию после временной ее утраты в связи с обратимым повреждением. Такие нейроны невозможно идентифицировать при помощи общепринятого иммунохимического теста с использованием моноклональных антител по отношению к ферменту, катализирующему синтез L-ДОФА из L-тирозина, - тирозингидроксилазе (ТГ). Этот тест является высокоинформативным показателем сохранности дофаминсинтезирующей функции нейрона. Однако отсутствие ТГ в компактной зоне черной субстанции и стриатуме само по себе не может свидетельствовать, сохранился ли нейрон, временно утратив свою специфическую дофаминсинтезирующую функцию, или же он претерпел необратимую дегенерацию. Тем не менее отсутствие ТГ в нигральных телах и аксональных терминалях в стриатуме часто расценивают как доказательство дегенерации нигростриатных нейронов, которую априорно признают необратимой. Между тем даже использование классических методов гистологического исследования нейронов компактной зоны черной субстанции не гарантирует от ошибок в идентификации сохранных нейронов из-за трудностей дифференциации сморщенных, но живых нейрональных клеток и погибших нейронов. Кроме того, плотность компактной зоны еще более увеличивается под влиянием фиксации тканей мозга при подготовке к гистологическому исследованию.

В компактной зоне черной субстанции обезьян на стадии прогрессирующего паркинсонического синдрома, индуцированного МФТП, наряду с отечными и необратимо дегенерированными нейронами и ТГ-содержащими нервными клетками выявлены сморщенные нейроны, которые плохо окрашивались гематоксилином и эозином, содержали аморфный материал, не имели ТГ, но сохраняли свои отростки, т.е. не проявляли признаков необратимой дегенерации. Можно полагать, что со временем в соответствующих условиях при надлежащем трофическом обеспечении эти нейроны могут восстановить свою дофаминсинтезирующую функцию.

Обратимо измененные нейроны

Есть основания полагать, что современные представления об объеме необратимой дегенерации дофаминсинтезирующих нейронов при болезнь Паркинсона несколько преувеличены. Об этом свидетельствуют пролонгированное течение заболевания. Об обратимости дегенерации части нейронального пула свидетельствует возможность спонтанной ликвидации паркинсонических симптомов у животных с экспериментальным паркинсонизмом после почти полного подавления дофаминсинтезирующей функции нигростриатных нейронов, судя по отсутствию ТГ-позитивных нейронов в компактной зоне черной субстанции и значительному падению уровня дофамина в стриатуме. Несмотря на то что болезнь Паркинсона является пожизненным заболеванием ЦНС, а моделирование паркинсонизма при помощи селективного нейротоксина не может воспроизвести пролонгированную эндогенизацию патологического процесса в полном объеме, патогенетические модели достаточно адекватно имитируют патохимические механизмы повреждения и гибели нигростриатных нейронов и патофизиологические механизмы паркинсонического синдрома. Это предполагает возможность их использования для анализа процессов восстановления и компенсации функций поврежденных нейронов с учетом высокой степени жесткости экспериментальной модели.

Нигростриатные нейроны обладают различной резистентностью к пропаркинсоническим факторам. Наряду с популяцией нейронов, имеющих низкую резистентность и в течение определенного периода времени претерпевающих необратимую дегенерацию, имеется пул высокорезистентных нервных клеток, сохраняющих способность к синтезу дофамина, несмотря на прогрессирующее развитие паркинсонизма.

Кальцийсвязывающие протеины

Важным фактором естественной защиты нигральных нейронов являются кальцийсвязывающие белки кальбиндин Djsk, кальретинин и парвальбумин, которые связывают Са2+ и поддерживают его в неактивном состоянии, предупреждая патогенное действие Са2+ на нейрональные структуры.

Большинство нейронов компактной зоны черной субстанции в норме и при болезнь Паркинсона экспрессирует кальцийсвязывающий белок кальбиндин D2sk, который является естественным фактором защиты дофаминергических нейронов от потенциально повреждающего эффекта Са2+.

Дофаминергические нейроны с высоким содержанием кальбиндина обладают более значительной резистентностью к повреждению селективными нейротоксинами, чем нейроны с незначительным уровнем этого белка.

Посмертные исследования мозга больных болезнь Паркинсона показали, что в каудатной и медиолатеральной области компактной зоны черной субстанции сохраняются нейроны, богатые кальбиндином, что свидетельствует о сохранении резервов связывания Са2+.

Ферритин

В механизмах защиты дофаминергических нейронов участвует ферритин, связывающий железо, которое наряду с другими тяжелыми металлами (медь, марганец) является транспортером электронов, необходимых для оксидативных процессов, обеспечивающих энергетический потенциал клетки. У больных болезнь Паркинсона снижен уровень ферритина в дофаминергических нигростриатных нейронах и значительно повышено содержание внутриклеточного Fe2+. Уменьшение активности защитного механизма может приводить к усилению оксидативных реакций и способствовать накоплению высокотоксичных продуктов ПОЛ.

Антиапоптозный фактор

Можно полагать, что одним из естественных нейропротек-тивных факторов может быть антиапоптозный фактор Bcl-2, который предупреждает реализацию апоптоза. Предполагают, что большая продолжительность доклинического периода болезнь Паркинсона в некоторой мере связана с наличием ВсІ-2 в нигростриатных дофаминергических нейронах.

Bcl-2 защищает митохондрии нейрональных клеток от снижения активности у-глутамилцистеиназы.

Структурно-функциональные основы восстановления

Антиоксидантные системы

В глиальных клетках, окружающих сохранившиеся нигральные нейроны, повышается активность ГП, что свидетельствует о сохранении активности механизмов антиоксидантной защиты.

У больных паркинсонизмом уменьшается уровень глутатиона в глиальных клетках черной субстанции, что свидетельствует о снижении активности механизмов нейрональной защиты. Значительное падение концентрации глутатиона может способствовать селективной нейродегенерации.

Естественными внутринейрональными антиоксидантными системами являются также а-токоферол и аскорбиновая кислота.

Одним из факторов естественной защиты нигральных нейронов является каталаза, катализирующая превращение перекиси водорода в воду и участвующая в детоксикации свободных радикалов. О нейропротективной роли каталазы свидетельствуют данные о зависимости выживания культивируемых в присутствии МФП+ мезэнцефальных нейронов от исходной активности фермента. В популяции нейронов, обладающих высокой активностью каталазы, выживало 70 % клеток, тогда как в нейрональном пуле с низкой активностью этого фермента погибло 90 % клеток.

Механизмы защиты

Механизмы естественной защиты дофаминергических нигростриатных нейронов связаны с активностью внутринейрональных антиоксидантных, детоксицирующих и буферных систем.

В норме окислительные процессы, имеющие важное значение в продукции высокоэнергетических метаболитов, регулируются внутриклеточными антиоксидантными системами, препятствующими накоплению высокотоксичных продуктов процесса ПОЛ. Продукты перекисного (или свободнорадикального) окисления липидов быстро метаболизируются и деток-сицируются при посредстве внутриклеточных антиоксидантов, что предупреждает индукцию ключевых механизмов нейрохимического повреждения нейронов - нарушение митохондриального комплекса I и развитие оксидативного стресса.

Одним из естественных механизмов защиты дофаминергических нейронов является СОД, которая препятствует образованию свободных радикалов. Для нормы характерны высокие уровень СОД и содержание мРНК Си-, Zn-зависимой СОД на нейрональных мембранах черной субстанции. У некоторых лиц, страдающих болезнь Паркинсона, обнаружен повышенный уровень СОД, что можно расценивать как увеличение активности одного из естественных механизмов защиты, который сдерживает прогресс заболевания.

Естественным нейропротективным фактором являются ГП и глутатион, сравнительно высокий уровень которых характерен для мезэнцефальных нейронов. Глутатион связывает токсичные продукты окисления дофамина - квиноны: дофаминохром, адренохром, норадренохром, и детоксицирует эти метаболиты. Эта реакция катализируется глутатионтрансферазой, имеющейся в черной субстанции. Резистентность нейронов к перекиси водорода повышается с увеличением активности глутатиона, который обеспечивает их детоксикацию и тем самым предупреждает или ограничивает повреждающий эффект эндогенных оксидантов.

Активность тирозингидроксилазы

Кроме уменьшения численности дофаминсинтезирующих нейронов, существуют и другие механизмы возрастного снижения активности нигростриатной системы, которые сдерживают компенсаторное усиление синтеза дофамина сохранившимися нейронами.

С возрастом снижается активность тирозингидроксилазы (ТГ) - фермента синтеза предшественника дофамина L-ДОФА из тирозина. Следует подчеркнуть, что ТГ является ферментом, ограничивающим синтез дофамина. Содержание дофамина в одном из отделов стриатума человека - скорлупе - начинает снижаться с конца 1-го десятилетия жизни, уменьшаясь в 2,5, 5 и 9 раз соответственно к 19-32, 55-66 и 72 годам. К 60-летнему возрасту содержание дофамина в стриатуме (хвостатое ядро и скорлупа) уменьшается на 40-60 % от базального уровня.

У человека в отличие от других приматов в процессе старения в дофаминергических нейронах черной субстанции накапливается так называемый пигмент старения - меланин, метаболиты которого обладают нейротоксическими свойствами.

С возрастом повышается чувствительность дофаминсинтезирующих нейронов к пропаркинсоническим агентам. Роль возрастного фактора отчетливо выявляется на моделях нейротоксического паркинсонизма. Паркинсонические симптомы сравнительно легко воспроизводятся на старых животных по сравнению с таковыми у молодых. Для снижения количества стриатного дофамина на 80 % от возрастной нормы у старых животных требуется вдвое меньшая доза МФТП, чем для воспроизведения того же эффекта у молодых особей, что может быть связано с повышением уровня МАО-В в мозге при старении, а также со снижением естественных механизмов защиты и восстановления нейронов.

Степень поражения разных нейронов дофаминергической нигростриатной системы

Перемежающаяся активность функционирующих структур имеет свои биологические ритмы, которые могут изменяться в зависимости от функциональной нагрузки и состояния системы в целом. Для различных дофаминсинтезирующих нейрональных популяций эти ритмы могут быть неодинаковы, интегрируясь в едином ритме функционирования дофаминергической нигростриатной системы. С разной степенью активности связаны различия в реактивности нейронов в ответ на патогенные воздействия, в том числе и нейротоксинов, вызывающих дегенерацию дофаминсинтезирующих клеток. Поэтому степень поражения разных нейронов дофаминергической нигростриатной системы неодинакова. Наряду с погибшими и необратимо дегенерированными нейронами имеются неповрежденные нейрональные единицы и нейроны с обратимым повреждением, способные к восстановлению. За счет неповрежденных и восстанавливающихся нейронов происходит компенсация нарушения синтеза и выделения дофамина. При сохранении небольшого числа обратимо поврежденных нейронов при адекватном трофическом обеспечении осуществление компенсации является для них значительным функциональным стрессом, который усугубляет их патологическое состояние. В подобных условиях нарушается перемежающаяся активность популяции нейронов, что приводит к истощению их структурно-функционального резерва и усиливает дегенеративные изменения. Такая ситуация возникает на поздних стадиях болезнь Паркинсона.

На ранних стадиях компенсация потери части пула дофаминергических нейронов осуществляется неповрежденными и резервными нейронами.

В норме принцип перемежающейся активности функционирующих структур обеспечивает системе значительный запас прочности, возможность усиленного функционирования и восстановления энергетических и пластических ресурсов без ущерба для выполнения функции в обычном режиме. При патологии этот закон определяет возможность реализации механизмов восстановления нейронов и компенсации функций поврежденных функциональных единиц за счет изменения биоритма активности сохранных нейронов и активации резервных нейронов.