Использование МФТП для моделирования паркинсонизма оправдано структурным сходством этого вещества с эндогенными нейротоксинами, образующимися в процессе метаболизма дофамина и серотонина в мозге больных болезнь Паркинсона. Речь идет о 2-метил-(К)-салсолиноле, 2-моно-2-мети-лированном норхармане и других производных р-карболина, которые образуются в индоловом цикле.
Matsubara К. et al., 1988]. В черной субстанции и цереброспинальной жидкости при болезнь Паркинсона выявлено повышение содержания эндогенного 2-метил-(Я)-салсолинола. Естественный его метаболит образуется из дофаминового ацетальдегида и кумулируется в нигростриатной системе человека. Подобно МФП+ он снижает дыхание митохондрий. В тканях мозга обнаружена N-метилтрансфераза, специфичная для (Рч)-салсолинола. Активность фермента коррелирует с его уровнем и продуктов его окисления ионизированным 1-6,7-дигидроксиизоквинолиниу-мом в стриатуме и с количеством эндогенного МФП+-подобного ионизированного изоквинолиниума в черной субстанции. В тканях мозга мыши выявлен 1,2,3,4-тетрагидроизоквинолин, структурно сходный с МФП+ и N-метилизоквинолениум-ионом, который, подобно МФП+, снижает активность митохондриального комплекса I.
Принципиально важное сходство нейрохимических механизмов болезнь Паркинсона и токсического эффекта МФП+ состоит в ингибировании указанного комплекса I, вызывающего нарушение окислительного фосфорилирования с падением уровня АТФ. Это приводит к нарушению клеточного дыхания и синтеза АТФ и может вызывать нейрональную деполяризацию. Следствием таких событий являются вход Са2+ в нейрон, его кумуляция в митохондриях и генерация свободных радикалов, повреждающих нейрон.
Комментариев нет:
Отправить комментарий