МФТП проходит через гематоэнцефалический барьер и проникает в различные отделы мозга. Метаболизм протоксина происходит экстранейронально. МФТП связывается с активными центрами окислительного фермента МАО-В, локализованной в глиальных и серотонинсодержащих нейроначьных клетках. МАО-В катализирует превращение протоксина в тканях мозга в М-метил-4-фенил-2,3-дигидропиридин-ион (МФДП+), который окисляется до конечного продукта - МФП+, обладающего селективной нейротоксичностью по отношению к дофаминергическим структурам. Принципиально важная роль в окислении МФДП принадлежит МАО-В, что показано в опытах с введением блокаторов этого фермента - паргилина, депренила и др. Ингибирование МАО-В предупреждает эффект МФТП. Превращение всего количества экзогенного МФТП в МФП+ в компактной зоне черной субстанции происходит через 4-12 ч. Симптомы паркинсонизма при многократном применении МФТП могут поддерживаться в течение 1,5-3 мес.
Генетически детерминированная активность МАО-В в глиальных клетках и серотонинергических нейронах может являться одним из факторов, определяющих чувствительность к протоксину. Показано, что у крыс с высоким содержанием МАО-В в эндотелии капилляров значительная часть МФТП (при его внутрибрюшинном введении) настолько быстро превращается в МФДП+ и МФП+, что не успевает пройти через гематоэнцефалический барьер, который непроницаем для ионизированных соединений. При внутривенном введении МФТП пик его накопления в тканях мозга выявляется через 5 мин, а через 20 мин протоксин уже не определяется, превращаясь в МФП+. Максимальная кумуляция МФП+ происходит через 20-40 мин. МФП+ образуется и кумулируется практически в одинаковой концентрации в различных областях мозга, подверженных и не подверженных его патогенному эффекту.
Комментариев нет:
Отправить комментарий