Токсические метаболиты серотонина

Имеются основания полагать, что в определенных условиях метаболиты серотонина могут оказывать пропаркинсоническое действие. В процессе индоламинового цикла и при реакции триптофана с продуктом промежуточного метаболизма глиоксиловой кислотой образуются соединения типа ароматических р-карболинов-харман и норхарман, которые проявляют структурное сходство с МФТП.

При оксигенации 2-метил-норхарман превращается в 1,2,3,4-тетра-гидро-р-карболин, который по своей структуре является МФП+ с азотным мостиком. Интранигральное введение мышам 9-моно-М-метил-норхармана или его производного 2,9-ди-метилированного норхармана приводит к дегенеративному повреждению нигральных нейронов. Число нейронов, содержащих ТГ, снижается на 76 %, а уровень стриатного дофамина - на 30-70 % [Matsubara К., 1997]; у животных возникает гипо- и брадикинезия. Эффект эндогенного нейротоксина подобен патогенному влиянию МФП+.

Некоторые р-карболины индоламинового происхождения снижают дыхание митохондрий и высвобождение дофамина.

В культуре мезэнцефалических нейронов крысиного эмбриона 2,9-метил-2-норхарман в низкой дозе вызывает смерть тирозинпозитивных нейронов. Высокая доза токсина приводит к гибели всех нейрональных клеток независимо от их нейро-трансмиттерной природы. Паркинсонподобным эффектом обладает естественный р-карболин 1-трихлорометил-1,2,3,4-тет-рагидро-р-карболин (ТаОо), образующийся в реакции серотонина и хлоралгидрата. Подобно МФП+ TaClo снижает активность митохондриального комплекса I. TaClo эффективнее МФП+ в 10 раз.

У больных паркинсонизмом в крови и спинномозговой жидкости повышен уровень серотонина, в плазме крови увеличено содержание хармана и значительно повышено количество норхармана и продуктов метилирования р-карболинов, что является неблагоприятным прогнозом болезнь Паркинсона. На основании этих данных высказано предположение об участии эндогенных р-карболинов в возникновении паркинсонизма.

В мозге в малом количестве имеется нейротоксин 1,2,3,4-тетрагидроквинолин. Введение этого вещества воспроизводит паркинсонические симптомы, что может свидетельствовать о его возможном участии в патохимических механизмах нейронального повреждения при паркинсонизме. МФП+-подобные свойства проявляет эндогенный нейротоксин 4-метил-изокви-нолениум.