Роль метаболитов оксида азота в патогенезе дегенерации дофаминергических нейронов

Патологическая гиперактивация NO-синтазы и связанное с ней повышение уровня оксида азота приводит к накоплению нейротоксического метаболита пероксинитрита, мишенью патогенного действия которого является ключевой механизм повреждения нейронов при паркинсонизме - снижение активности митохондриального комплекса 1. Это приводит к потенциации продукции гидроксильных радикалов и перекисей, индуцирует синтез NO-синтазы в нейронах, усиливает продукцию оксида азота из L-аргинина. Таким образом, возникает порочный круг самоподдерживающихся патохимических процессов, в результате которого накапливается пероксинитрит.

Индукция патологического процесса в дофаминергических нейронах при наличии патогенных факторов, повышающих уровень Са2+ в цитозоле нейрона, может происходить и при усилении базальной секреции оксида азота. При предварительном введении оксида азота субтоксическая доза МФП+ (1 мкмоль) вызывает повреждение дофаминергических нейронов черной субстанции.

Роль метаболитов оксида азота в патогенезе дегенерации дофаминергических нейронов показана в опытах с моделированием нейротоксического паркинсонизма на фоне усиления активности NO-синтазы или блокады этого фермента метаболизма оксида азота. Повышение активности NO-синтазы стимулирует дегенерацию дофаминергических нигральных нейронов, индуцированную МФТП, и вызывает глиоз, предшествующий или сопутствующий нейродегенеративному процессу. Инактивация NO-синтазы относительно селективным блокатором 7-нитроиндазолом (7-НИ) обеспечивает полную или частичную защиту дофаминергических нигростриатных нейронов от нейротоксинов, вызывающих нейродегенерацию (МФТП, МФП+, метамфетамин) в нейрональной культуре и в опытах in vivo. У мышей и бабуинов, получивших нейротоксины и 7-НИ, сохранялась функциональная активность ТГ-содержащих нигральных нейронов и предупреждалось возникновение паркинсонических симптомов. Введение 7-НИ перед или после МФТП обеспечивает не только выживаемость нигростриатных нейронов, но и сохранность их дофаминсинтезирующей функции, тогда как в контрольной группе животных (бабуины) уровень дофамина снижался на 94-98 %, что соответствует дегенерации почти всего пула нигростриатных дофаминергических нейронов. Максимальный протективный эффект блокатора NO-синтазы развивается при введении этого блокатора непосредственно перед инъекцией или в первые часы после инъекции МФТП. Защита нигральных нейронов блокадой NO-синтазы не связана с уменьшением кумуляции нейротоксинов в черной субстанции.