Гибель дофаминергических нейронов

Выявлена связь нейропротективного эффекта 7-НИ с ослаблением действия нейротоксина на митохондриальный комплекс I. О предупреждении нарушения энергетического статуса дофаминергинеского нейрона свидетельствует совпадение периода действия ингибитора NO-синтазы со временем снижения уровня АТФ в нейронах контрольных животных, получавших МФТП без 7-НИ. Введение 7-НИ непосредственно перед нейротоксином или в первые часы после него дает максимальный нейропротективный эффект. Ингибитор NO-синтазы, не влияющий на уровень АТФ, не обладает нейропротективным действием.

О роли метаболитов оксида азота в патогенезе дегенерации дофаминергических нейронов косвенно свидетельствует высокая резистентность к МФТП у мутантных мышей с дефицитом гена нейрональной NO-синтазы, тогда как у животных с дефицитом гена эндотелиальной NO-синтазы восприимчивость к пронейротоксину не изменялась.

На модели МФП+ индуцированного паркинсонизма показана связь гиперактивации NO-синтазы с эксайтотоксическим эффектом глутамата, транспортируемого в нейроны компактной зоны черной субстанции по кортиконигральным и субта-ламонигральным путям. Активация NMDA-рецепторов нигральных нейронов глутаматом усиливает вход Са2+ в нейрон, что повышает активность внутринейрональной NO-синтазы и связанную с нею генерацию оксида азота и пероксинитрита.

Гибель дофаминергических нейронов, связанная с патогенным эффектом метаболитов оксида азота, происходит по характерному для паркинсонизма типу апоптоза, что показано в опытах на дофаминергической нейробластоме.