Оксидативный стресс

Дофаминергическая природа нигральных нейронов при недостаточной активности естественных антиоксидантных систем создает предпосылки для развития оксидативного стресса. Это связано с образованием токсичных продуктов в процессе окислительного метаболизма дофамина, который осуществляется двумя путями - аутооксидацией и ферментным окислением. При аутоокислении дофамина образуются токсичные семиквиноны, которые могут полимеризироваться в нейромеланин. На втором пути окисления дофамина, реализуемом с помощью МАО-В, образуется перекись водорода, которая в норме инактивируется при участии антиоксидантой системы ГП и ее кофактором глутатионом. При недостаточности этой внутринейрональной системы защиты происходят интенсивная продукция перекиси водорода и ее превращение в высокотоксичные гидроксильные радикалы, что обусловливает развитие так называемого оксидативного стресса.

При болезнь Паркинсона в глиальных клетках черной субстанции снижаются активность ГП и уровень глутатиона.

В опытах на клеточной культуре показано, что подавление продукции глутатиона специфическим ингибитором биосинтеза у-глутамилцистеинсинтазы - Ь-бутатион-(8Д)-сульфоксимидом снижает активность митохондриального комплекса I до 32 % и вызывает смерть по типу апоптоза. Этот эффект частично предупреждается антиоксидантами и ингибитором NO-синтазы. При подкожном введении специфического ингибитора синтеза у-глутамил-цистеиназы - L-бутатионсульфоксимина в митохондриях мозга на 97 % снижается активность ГП и уменьшается активность митохондриальных комплексов I, II, IV. Однако само по себе снижение содержания глутатиона in vivo не вызывает поражения дофаминергических нигростриатных нейронов при хроническом (28-дневном) введении ингибитора у-глутаматсинтазы в желудочек мозга крысы, что может быть связано с активацией соответствующих механизмов компенсации недостаточности естественных механизмов защиты нейрона.

Сформулирована гипотеза о роли оксидативного стресса в патогенезе повреждения и смерти дофаминергических нейронов при болезнь Паркинсона.