Гиперактивность субталамического ядра

Для паркинсонизма характерна гиперактивация глутаматергических нейронов.

Усиление субталамонигральных влияний при паркинсонизме обусловливает повышенное высвобождение глутамата в зоне расположения дофаминергических нейронов, о чем свидетельствует увеличение содержания 3-нитротирозина в компактной зоне черной субстанции больных паркинсонизмом, что показано в посмертных исследованиях.

На модели МФТП-индуцированного паркинсонизма показано, что внутринигральное введение глутамата усиливает тяжесть проявления паркинсонического синдрома. Применение антагониста глутаматных рецепторов мемантина ослабляет этот эффект, что подтверждает глутаматную его природу.

Предполагают, что гиперактивность субталамического ядра приводит к эксайтотоксическому повреждению нейрональных структур черной субстанции, внутреннего и наружного члеников бледного шара, получающих глутаматергические субтала-мические проекции и повреждающихся при паркинсонизме.

О важной роли усиления глутаматергических влияний на дофаминергическую нигростриатную систему свидетельствуют данные об антипаркинсоническом эффекте антагонистов глутаматных рецепторов. Терапевтическое влияние оказывают мемантин и амантадин, конкурирующие за обладание NMDA-рецепторами с высокоселективным блокатором этих рецепторов - МК-801.

В ответ на системное введение антагонистов глутаматных рецепторов МК-801 [метил-10,11-дигидрокси-5Н-дибензоил-(а)-циклогептан-1,4,5,10-имин] усиливается высвобождение дофамина и повышается уровень его метаболитов в стриатуме. При этом возрастает спонтанная локомоторная активность с развитием характерной для гиперактивации дофаминергических стриатных структур моторной стереотипии. Можно полагать, что этот эффект связан с усилением презентации дофаминовых 02-рецепторов и соответствующим повышением дофаминовой трансмиссии, так как антагонисты NMDA-рецепторов стимулируют экспрессию кодирующего гена 02-рецепторов, повышают их плотность и облегчают дофаминовую передачу. На моделях паркинсонизма установлено, что применение селективных блокаторов NMDA-рецепторов тормозит падение количества стриатного дофамина, сохраняя его синтез на уровне, превосходящем критическое значение, и предупреждает появление паркинсонических симптомов или снижает их тяжесть.