В норме дофаминергическая нигростриатная система оказывает тормозящее влияние на активность возбуждающих холинергической и глутаматной систем. Ослабление дофаминовой трансмиссии приводит к активации глутаматных субтала м остр и атных и субталамонигральных влияний, повышению уровня стриатного глутамата. Агонисты NMDA-рецепторов активируют высвобождение ацетилхолина и тормозят секрецию дофамина.
Снижение количества стриатного дофамина и ослабление дофаминовой трансмиссии приводят к повышению содержания стриатного глутамата.
На срезах стриатума и препаратах синаптосом крыс с нейротоксическим паркинсонизмом показано значительное снижение порога реакции высвобождения ацетилхолина в ответ на NMDA, что свидетельствует о повышении чувствительности холинергических нейронов к глутаматным влияниям, которые воспринимаются NMDA-рецепторами.
Дофаминергические нейроны компактной зоны черной субстанции характеризуются наиболее активной экспрессией NMDA-рецепторов по сравнению с нейрональным пулом вентромедиальной области покрышки, что может определять высокую чувствительность нигростриатных нейронов к эксайто-токсическому действию глутамата.
Предложена гипотеза о важной роли гиперактивации глутаматергических нейронов субталамического ядра и гиперсекреции глутамата в патогенезе паркинсонизма. Гипотеза постулирует ключевое значение вызванного глутаматом повреждения дофаминергических нигростриатных нейронов, начиная с доклинических стадий паркинсонизма, на основании данных о нейроток-сическом, танатогенном эффекте глутамата, устойчивость к которому снижается под влиянием патогенных факторов. Возбуждающий нейротрансмиттер глутамат, действуя на NMDA-рецепторы, может проявлять нейротоксичность, вызывая повреждение и смерть дофаминергических нейронов по патохи-мическим механизмам. В условиях патологии нетоксические дозы глутамата вызывают нейротоксический эффект, что показано в опытах с моделированием нейротоксического паркинсонизма на стадиях формирования ключевых нейропатохимических его механизмов - ухудшения энергетического обмена и развития оксидативного стресса.
Комментариев нет:
Отправить комментарий