Структурный аналог МФТП

Посмертно в биохимических исследованиях черной субстанции больных паркинсонизмом обнаружено значительное накопление высокотоксичного продукта МАО-окисления дофамина 3,4-дигидроксифенилацетальдегида. Уровень этого метаболита значительно превышал содержание дофамина в стриатуме. Его применение вызывает некроз дофаминергических нейронов.

В черной субстанции и спинномозговой жидкости больных болезнь Паркинсона выявлено значительное повышение содержания эндогенного г-метил-(К)-салсолинола, который обладает структурным сходством с пронейротоксином МФТП. Этот естественный метаболит образуется из дофаминового ацетальдегида и кумулируется в нигростриатной системе человека. В тканях мозга обнаружена N-метилтрансфераза, специфичная для (ІІ)-салсолинола. Ферментная активность коррелирует с уровнем -метил-(К)-салсо-линола и продуктов его окисления - ионизированным 1-6,7-ди-гидроксиизоквинолеиниумом в стриатуме и с количеством эндогенного МФП+-подобного ионизированного изоквиноли-ниума в черной субстанции. В тканях мозга мыши выявлены 1,2,3,4-тетрагидроизоквинолин, структурно сходный с МФП+ и N-метилизоквинолениум-ионом, который подобно МФП снижает активность митохондриального комплекса I цепи транспорта электронов, что является одним из нейропатохимических механизмов патогенеза повреждения нейронов при болезнь Паркинсона. В повышенной концентрации >4-метил-(11)-салсолинол может вызывать фрагментацию ДНК в нейрональной культуре, что является признаком нейрональной смерти по типу апоптоза. При внутристриатном введении нейротоксин селективно повреждает нейроны черной субстанции.

Структурный аналог МФТП - N-метил-норсалсолинол индентифицирован в тканях мозга и спинномозговой жидкости больных болезнь Паркинсона. Это соединение не проходит через гематоэнцефалический барьер, что позволяет считать его эндогенным протоксином. Установлено его снижающее действие на синтез дофамина и блокирующее влияние на базальную активность ТГ. Это позволяет предполагать, что данное соединение участвует в механизмах повреждения дофаминергических нейронов при паркинсонизме.