Значение дизрегуляции эндогенного пресинаптического протеина а-синуклеина

Есть основания полагать, что на ранних стадиях болезнь Паркинсона нигростриатные нейроны погибают преимущественно по типу апоптоза, а на стадии прогрессирующего заболевания преобладает некроз. Об этом свидетельствуют данные о различии типа гибели дофаминергических нейронов в культуре PC-12 при воздействии различных концентраций нейротоксина МФП+. При введении в культуру МФП+ в дозе, вызывающей снижение синтеза митохондриальной АТФ не более чем на 15-50%, клетки погибают по типу апоптоза. В ответ на экспозицию больших доз нейротоксина нейроны погибают по типу некроза.

Очевидно, реализация апоптоза облегчается недостаточностью или дефектом гена его естественного ингибитора бакло-фена-2 (Bcl-2) в нигростриатных нейронах по сравнению с нейронами других отделов мозга (базальные ядра Мейнерта, пирамидные нейроны коры). Это может обусловливать относительно низкую защищенность нигральных нейронов от танатогенного действия пропаркинсонических патогенов.

Высказаны предположения о значении дизрегуляции эндогенного пресинаптического протеина а-синуклеина, который является ауторегулятором апоптоза, в индукции смерти нигральных нейронов. В посмертном иммуногистохимическом исследовании мозга больных болезнь Паркинсона выявлен а-синуклеин в хвостатых ядрах. Гистохимическое исследование выявляет признаки апоптоза нигральных нейронов на ранних стадиях болезнь Паркинсона в большинстве (до 77 %) случаев, что позволяет считать апоптоз механизмом гибели нейронов компактной зоны черной субстанции. При исследовании черной субстанции TUNEL-методом у 4 из 7 больных с поздним началом болезнь Паркинсона обнаружены 0,6-4,8 % (в среднем 2,1 %) нигральных нейронов с признаками фрагментации ДНК (TUNEL-позитивные нейроны), которых не было у пациентов с ранним началом заболевания и у лиц, не страдающих паркинсонизмом. Так называемые апоптотические ядра при паркинсонизме выявляются в черной субстанции в 2 % случаев и в 0,2 % при нормальном старении. Однако следует отметить, что апоптотические ядра существуют на протяжении всего лишь нескольких часов, что может занижать результаты исследования.

Предполагают, что хрупкая митохондриальная ДНК мозгового ствола чрезвычайно подвержена повреждающему действию гидроксильных радикалов, образующихся при оксидативном стрессе.