В опытах на нейрональной культуре показано, что леводопа вызывает гибель нейронов, которая может быть связана с образованием токсичных продуктов окислительного метаболизма - свободных кислородных радикалов, семи-хинонов, хинонов, соединения леводопа-нейромеланин. Танатогенный эффект леводопы обусловлен повреждением митохондриального комплекса I и ДНК генома и реализуется в активации программы апоптоза. Возможность предупреждения патогенного эффекта леводопы введением в культуру анти-оксидантов и глиальных клеток, содержащих антиоксидант глутатион в высокой концентрации, свидетельствует об участии оксидативного стресса в механизмах реализации повреждающего эффекта леводопы.
Нейротоксичность леводопы показана в экспериментах на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма и на модели нейродегенерации, вызванной 6-ГОДА у крыс и мышей. Хроническое применение леводопы обусловило повышение потери дофаминергических нигральных нейронов по сравнению с таковой в группе животных, не получавших этот препарат. Некоторые авторы не обнаружили нейротоксического эффекта леводопы, что дает повод для отрицания нейротоксичности леводопасодержащих препаратов. Однако можно полагать, что потенциальная нейротоксичность леводопы не проявляется из-за особенностей эксперимента, в котором использовали молодых животных, обладающих высокой активностью нейрональных защитных, дстоксицируюших механизмов. Показано, что применение леводопы может приводить к активации естественного антиок-сиданта глутатиона. Можно полагать, что наличие глиальных клеток с высоким содержанием глутатиона также препятствует развитию оксидативного стресса у молодых животных. Выявлено, что системное введение МФТП молодым особям не только не приводит к уменьшению активности фермента естественной антиоксидантной системы СОД, но даже повышает ее. У подопытных животных не увеличивается уровень ПОЛ и не развивается паркинсонический синдром при введении МФТП в дозе, в 2 раза превышающей дозу, которая вызывает паркинсонизм у старых крыс.
Нет оснований отрицать нейротоксические эффекты леводопы при прогрессирующем паркинсонизме, истощении или недостаточной активности механизмов защиты дофаминергических нигростриатных нейронов. Тем не менее имеются основания полагать, что побочное действие леводопы в известной мере может быть связано и с другими механизмами, в частности с недостаточностью захвата дофамина, образующегося при декарбоксилировании L-ДОФА в сохранившихся дофаминергических нигростриатных терминалях.
Комментариев нет:
Отправить комментарий