Механизмы индукции апоптоза исследованы недостаточно. Наиболее ранним событием, предшествующим апоптозу, является снижение активности митохондриального комплекса I. Механизм опосредования дефекта этого комплекса может быть связан с падением мембранного потенциала, который поддерживается активностью комплекса. Снижение потенциала митохондриальных мембран в комплексе с накоплением Са2+ в митохондриях предшествует раскрытию транспортных мембранных пор.
Предполагают, что определенная величина мембранного потенциала необходима для поддержания мембранных пор закрытыми. Раскрытие их рассматривают как критическое звено в индукции апоптоза. Через раскрытые поры осуществляется свободный обмен растворимыми и низкомолекулярными протеинами между митохондриями и цитозолем, освобождаются индуцирующие апоптозные факторы, которые вызывают конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК.
Значение снижения мембранного потенциала митохондриальных мембран в механизмах апоптоза подтверждается данными о предупреждении мембранной деполяризации и освобождения факторов индукции апоптоза под влиянием Bcl-2.
Показано, что Bcl-2 и SOD-1 поддерживают мембранный потенциал на определенном уровне и тем самым снижают "склонность" к апоптозу.
Экспериментальное обоснование концепции о механизмах индукции апоптоза получены на культуре фибробластов больных паркинсонизмом, у которых есть дефект митохондриального комплекса I. Возможность экстраполяции этих данных на нейроны представляется правомерной в связи с наличием аналогичного дефекта этого комплекса в митохондриях нигральных нейронов при болезнь Паркинсона.
Можно полагать, что терапевтические средства, подавляющие нейрохимические механизмы паркинсонизма, способствуют задержке индукции апоптоза. На модели повреждения нигростриатных нейронов, индуцированного МФТП или 6-ГОДА, показан протективный эффект антиоксидантов, которые редуцировали повреждения ДНК и блокировали апоптоз, индуцированный в нейрональной культуре дофамином.
Комментариев нет:
Отправить комментарий